趙惠 陳建華

淋巴上皮瘤樣癌在鼻咽、胃、胸腺、肝、宮頸、唾液腺和膀胱中均有報道[1]。原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma, PPLELC）是一種罕見的原發(fā)性肺癌亞型，組織學上類似于未分化的鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）[2]。于1987年由Begin等[3]首次描述，PPLELC已被認為與Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染密切相關[4]。在2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺部腫瘤分類中，PPLELC被歸類為其他和未分類癌[5]。PPLELC通常影響從不吸煙者，無性別傾向，比非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）更年輕[6]。文獻報道了多種治療方法，但由于其罕見性，對PPLELC的治療均是經(jīng)驗性的，且仍有爭議。本文總結了8例PPLELC患者的臨床病例特點、治療方法以及預后情況，并進行相關文獻的復習，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

本回顧性研究收集了2013年10月-2016年6月湖南省腫瘤醫(yī)院收治的PPLELC患者8例，所有患者均具有完整的臨床資料，手術或活檢組織經(jīng)蘇木精-伊紅（hematoxylineosin, HE）常規(guī)染色結合多項免疫組化指標等進行病理診斷。所有病例均根據(jù)PPLELC的診斷標準[7]進行診斷。術后分期使用最新第8版肺癌腫瘤原發(fā)灶-淋巴結-轉(zhuǎn)移（tumornode-metastasis, TNM）分期系統(tǒng)進行分期[8]。所有患者均接受鼻咽內(nèi)鏡檢查，以排除鼻咽部轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌。收集患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、癥狀、腫瘤標志物、血清病毒學檢測、支氣管鏡檢查、影像學表現(xiàn)、腫瘤部位、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移部位、分期、治療方法及預后等資料進行分析?；颊叩碾S訪信息通過住院病歷資料、門診資料及電話隨訪獲得，隨訪生存期自明確診斷第1天計算，隨訪截止日期為2019年8月20日。

2 結果

2.1 臨床特征 在8例患者中，3例為男性，5例為女性，患者年齡介于41歲-64歲之間，中位年齡為51.5歲，所有患者均來自于湖南地區(qū)。1例（12.5%）患者既往有吸煙史，1例（12.5%）患者有飲酒史，所有患者均無家族史。體能狀態(tài)（performance status, PS）評分0分者5例，1分者3例。其中4例患者無任何臨床癥狀，均為體檢中發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，3例表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，1例表現(xiàn)為胸痛、胸悶、氣促。腫瘤位于左上肺1例（12.5%），左下肺2例（25.0%），右上肺1例（12.5%），右中肺4例（50.0%），其中7例為單發(fā)病灶，另外1例患者伴有左下肺轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)最新第8版肺癌TNM分期，術后分期如下：Ia期1例、Ib期2例、IIIa期4例、IV期1例。8例患者術前均完善纖維支氣管鏡檢查，其中5例鏡下未見明顯異常，3例鏡下均見支氣管管壁粘膜腫脹、充血，管腔狹窄。8例患者中，所有患者均完善了鼻咽鏡檢查，均未見明顯異常。8例患者中，共有3例患者進行了基因檢測，1例患者在初治時進行了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）檢測，結果為EGFR野生型，1例患者在復發(fā)后完善基因檢測結果為EGFR野生型、ALK陰性，另有1例患者在復發(fā)后完善基因檢測的結果為EGFR、KRAS野生型，ALK陰性，B-raf、C-kit無突變，HER2、VEGFR1、VEGFR2中等表達。所有患者在術前均進行了肺功能檢查，其中3例提示輕度限制性通氣功能障礙，1例提示中重度限制性通氣功能障礙，余正常。

表1 8例患者臨床資料Tab 1 Clinical features of 8 patients

2.2 實驗室指標 所有患者在首診時均接受了腫瘤標志物檢查，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）升高者1例，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）升高者1例，細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment,CYFR A21-1）升高者1例，其余5例腫瘤標志物均正常。在PPL ELC診斷時，所有患者的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）及白蛋白（albumin, ALB）水平均正常。在8例患者中，有5例患者進行了EBV的血清檢測，結果提示EBV衣殼抗原抗體IgA陽性者3例，EBV感染陽性率為60.0%。

2.3 影像學表現(xiàn) 所有患者在診斷時均接受了肺部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）檢查，其中左上肺1例，左下肺2例，右上肺1例，右中肺4例，周圍型5例，中央型3例，4例邊界清晰，3例呈分葉狀，3例密度不均勻，腫塊最大直徑為1.3 cm-5.9 cm，平均最大徑為（3.54±1.39）cm。1例患者伴有阻塞性肺炎，1例患者伴有同側少許胸腔積液，1例患者轉(zhuǎn)移了至同側不同肺葉，3例伴有縱隔、肺門淋巴結轉(zhuǎn)移。所有患者腫塊內(nèi)均未見空氣支氣管征、血管包埋征、空洞、鈣化等征象。共有2例患者在初治時接受了胸部正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）檢查，1例于右中肺見一大小約3.3 cm×3.1 cm×2.8 cm團塊狀異常放射性濃聚影，邊緣呈分葉狀，最大標準攝取值（standard uptake value, SUV）為6.5；1例于右中肺近肺門區(qū)見一團塊狀異常放射性濃聚影，大小約3.7 cm×2.7 cm，最大SUV為6.2，右中肺見斑片狀影，最大SUV為1.1，奇靜脈食管隱窩、右側肺門見多個腫大淋巴結，最大SUV為6.4。此外，還有1例患者在復發(fā)時接受了胸部PET-CT檢查，提示：右側胸膜見多個軟組織密度結節(jié)影，PET-CT見異常放射性濃聚影，最大SUV為3.6，考慮右胸膜轉(zhuǎn)移性病變。

圖1 PPLELC的影像學表現(xiàn)。A：左肺下葉軟組織結節(jié)影，分葉狀，邊界較清晰，密度欠均，左側少量胸腔積液；B：化療后CT片，右肺門區(qū)類圓形腫塊影，邊界不清，密度欠均；C、D：右中肺分葉狀團塊狀影，相對應的PET-CT；E、F：右中肺近肺門區(qū)腫塊影，右中肺斑片狀影，相對應的PET-CT；G、H：右側胸膜多個軟組織密度結節(jié)影，相對應的PET-CT。Fig 1 Imaging findings of PPLELC.A: A soft tissue nodule in the left lower lobe with lobular, clear boundary, inhomogeneous density and a limited amount of effusion in the left side of the chest; B: A round tumor in the right hilar area with unclear boundary and nonuniform density was demonstrated in the CT film after chemotherapy; C and D: An lobulated mass lesion in the right middle lobe of lung and the corresponding PET-CT; E and F: Mass shadow near hilum of right middle lung, patchy shadow of right middle lung and the corresponding PET-CT; G and H: Multiple soft tissue nodules were observed in the right side of the pleura and the corresponding PETCT.PET-CT: positron emission tomography-computed tomography;PPLELC: primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma.

圖2 PPLELC的免疫組織化學檢查。A：免疫組織化學染色癌細胞CK5/6表達陽性（×200）；B：免疫組織化學染色癌細胞P63表達陽性（×200）；C：癌細胞體積大，胞質(zhì)淡染或弱嗜酸性，核呈空泡狀，核仁清晰（×400）；D：癌細胞呈巢狀分布，間質(zhì)有豐富的淋巴細胞浸潤（×200）；E：PD-L1免疫組化染色呈膜陽性（TPS: 70%）（×200）；F：PD-L1免疫組化染色呈膜陽性（TPS: 30%）（×200）。Fig 2 Immunohistochemistry of PPLELC.A: Immunohistochemistry showing tumor cells positive for CK5/6 (×200); B: Immunohistochemistry showing tumor cells positive for P63 (×200); C:The tumor cells are bulky, with light stained or weakly eosinophilic cytoplasm, vacuolated nuclei, and clear nucleoli; D: The distributi on of carcinoma cells showed as nests with abundant lymphocyte infiltration in the stroma; E: Positive PD-L1 immunohistochemical staining with a membranous pattern (TPS: 70%) (×200); F: Positive PD-L1 immunohistochemical staining with a membranous pattern(TPS: 30%) (×200).PD-L1: programmed cell death ligand; TPS: tumor proportion score.

2.4 病理結果 8例患者均進行了手術治療，均行術后常規(guī)病理檢測，8例患者病理均證實為PPLELC。對8例患者的手術病理情況進行復習，結果顯示腫瘤侵犯支氣管1例，累及心包組織1例，淋巴結轉(zhuǎn)移者5例，其中，4組淋巴結受侵3例，5組淋巴結受侵1例，7組淋巴結受侵1例，10組淋巴結受侵3例，11組淋巴結受侵2例，12組淋巴結受侵1例。6例患者進行了肺癌相關免疫組化標志物檢測，檢測的指標及其陽性數(shù)包括CK（5/5），鱗癌標記物P63（6/6）、CK5/6（5/5）、P40（1/1），腺癌標記物TTF-1（0/5）、CK7（0/4）、EMA（0/1）、Napsin A（0/1），神經(jīng)內(nèi)分泌標記物SYN（0/6）、CGA（0/5）、S100（1/2）、CD56（1/3），淋巴組織源性標記物CD45（0/2）、CD3（0/1）、CD20（0/1）、CD5（0/1），間葉組織標記物Vimentin（1/3），肌上皮標記物Calponin（0/1），上皮性腫瘤標記物HMB45（0/1），Ki-67約5%-40%。我們使用PD-L1抗體對8例患者的石蠟包埋的腫瘤切片進行染色，當≥5%的細胞膜染色時定義為PD-L1陽性。8例患者中有4例（50.0%）檢測到PD-L1陽性，腫瘤細胞陽性比例分數(shù)（tumor proportion score, TPS）波動在20.0%-70.0%。病理特點：肉眼觀察，PPLELC多為單發(fā)，表現(xiàn)為圓形或卵圓形結節(jié)，腫塊最大直徑為1.5 cm-4.5 cm，無包膜，境界欠清，質(zhì)地中等或硬，切面呈灰黃色或灰白色，其中1例伴部分壞死，未伴發(fā)出血。鏡下見腫瘤細胞呈大小不等的片塊狀或巢狀排列，癌細胞呈圓形或卵圓形，呈合體細胞樣，胞質(zhì)中等量，淡染或弱嗜酸性，核大呈空泡狀，染色深，外形不規(guī)則，可見1個-2個明顯嗜酸性核仁，間質(zhì)淋巴細胞或漿細胞浸潤明顯。

2.5 治療情況 所有患者均進行了肺癌根治術+淋巴結清掃術，其中1例擬行右上肺癌根治術的患者因術中見腫瘤侵犯右上葉支氣管及右中間支氣管，并侵犯右上肺動脈干，無法分離出右上肺后段動脈，改行右全肺切除術；1例合并左下肺轉(zhuǎn)移灶及心包組織受累的患者同時進行了左下肺部分切除+心包部分切除。術中發(fā)現(xiàn)胸腔粘連者5例，腫塊侵犯臟層胸膜者1例，心包組織受累者1例，同側不同肺葉（左下肺）轉(zhuǎn)移灶者1例。在手術方式上，2例患者行電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery, VATS），6例行開胸手術。所有患者手術切緣均為陰性。8例患者中，1例進行了新輔助化療，分期為IIIa期，方案為吉西他濱+順鉑，2個周期；5例進行了術后輔助化療，其中Ib期2例，IIIa期2例，IV期1例，均為含鉑雙聯(lián)方案，聯(lián)合吉西他濱2例，聯(lián)合紫杉醇2例，聯(lián)合培美曲塞1例；1例IIIa期患者進行了術后輔助放化療，化療方案為多西他賽+順鉑，療程為6個周期。2例患者復發(fā)，1例患者在術后49個月（2019年6月）于外院復查發(fā)現(xiàn)了右縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移復發(fā)，復發(fā)分期是rT0N2M0，1例患者在術后17個月（2014年10月）發(fā)現(xiàn)了右胸膜轉(zhuǎn)移，隨后均進行積極的同步放射治療+化療，化療方案分別為紫杉醇+鉑類、長春瑞濱+鉑類，目前維持治療中，2例患者隨訪至截止日期均仍存活。

2.6 隨訪結果 隨訪截止日期至2019年8月20日，所有患者均獲得了完整的隨訪數(shù)據(jù)。隨訪時間1個月-34個月，平均隨訪時間為7.75個月，所有患者均存活?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為從確診起至因任何原因死亡或最后一次隨訪時間，無病生存期（disease-free survival, DFS）定義為從確診起至疾病復發(fā)的時間。最長存活時間為74個月，最短存活時間為35個月，中位存活時間為57個月。3年和5年OS率分別為87.5%和50.0%；DFS率分別為87.5%和50.0%。

3 討論

PPLELC是一種典型的罕見肺癌，其發(fā)生率約占其他肺惡性腫瘤的0.92%[9]。據(jù)報道，PPLELC常見于相對年輕的不吸煙的亞洲人群，無明顯的性別差異[7]。PPLELC的致癌機制仍存在爭議，有研究[10]表明在西方人群中，EBV感染與PPLELC之間沒有明顯的相關性，然而免疫組化和分子生物學研究[11]表明，EBV與B淋巴細胞的CD受體相互作用導致上皮細胞增殖，從而導致EBV誘導的增生和癌前病變。而且，Chang等[9]發(fā)現(xiàn)EBV血清學效價越高，與腫瘤分期越高、腫瘤體積越大有關。Ngan等[12]發(fā)現(xiàn)循環(huán)EBV DNA水平與臨床治療反應及腫瘤復發(fā)密切相關。Xie等[13]報道高濃度EBV DNA是肺LELC患者獨立的不良預后指標。在我們的研究中，有5例患者進行了EBV的血清檢測，EBV陽性率為60.0%。女性患者（5/8, 62.5%）居多，這與Chang等[14]的報告一致，但與其他公布的男性/女性比例2.2:1[4]和6:5[15]不同?；颊叩哪挲g范圍為41歲-64歲（平均50歲），與之前的報告[4]大致相似。PPLELC患者的平均年齡比其他組織學類型的NSCLC年輕10歲[9]。最常見的癥狀是單純咳嗽或是伴有其他癥狀的咳嗽[7]，約20%-35%的病例在診斷時無癥狀，在常規(guī)胸片檢查中偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤[7,16,17]。在我們的8例患者中，近50.0%的患者無癥狀，最常見的癥狀為咳嗽（37.5%）。非吸煙者7例（87.5%），吸煙者1例（12.5%），Ho等[7]報道的非吸煙率為69%，PPLELC患者的吸煙率較其他肺癌患者低（＞60%），這表明除吸煙外可能還有另外的發(fā)病機制[14]。

監(jiān)測血清腫瘤標志物可能對肺癌的診斷、治療和疾病監(jiān)測具有重要意義。Xia等[18]報道，77.8%（7/9）的PPLELC患者CA-125升高，提示CA-125升高可能是PPLELC的指標之一。Liang等[17]報道，CYFRA21-1陽性的患者占62.5%，NSE陽性的患者占55%，血清CYFRA21-1和NSE水平可能與疾病進展有關，可用于檢測早期腫瘤復發(fā)，建議治療期間定期隨訪。在我們的報道中，陽性率最高的是CA125（25.0%, 2/8），CEA陽性率為12.5%（1/8），CYFRA21-1陽性率為12.5%（1/8）。Liang等[17]還發(fā)現(xiàn)早期PPLELC患者血清LDH和血清ALB水平正常，無淋巴結轉(zhuǎn)移，行完整切除者OS明顯改善（P＜0.05）；血清ALB水平是Cox回歸模型中獨立的預后因子（P=0.005）。在我們的報道中，所有患者的LDH及ALB血清水平均正常。

影像學對于PPLELC的診斷及鑒別診斷也有一定的意義。根據(jù)Ooi等[19]的報道，晚期PPLELC具有其放射學特征，腫瘤可表現(xiàn)為直徑大、邊界清晰，與縱隔密切相關，且伴有支氣管血管周圍淋巴結轉(zhuǎn)移和血管包繞。Hoxworth等[20]認為PPLELC主要表現(xiàn)為胸膜附近的孤立性肺結節(jié)，體積＜3.5 cm，通常不累及淋巴結。Ma等[21]報道PPLELC的CT表現(xiàn)包括界限明確（63.4%）、分葉（78.0%）、血管或支氣管包裹（43.9%）、阻塞性肺炎（41.5%）、胸腔積液（12.2%）和鈣化（4.9%），在右中葉（31.7%）和左下葉（29.3%）更常發(fā)生。在我們報道的病例中，右中肺最多見（4/8, 50.0%），此外可見到的特征有邊界清晰（4/8, 50.0%）、分葉狀（4/8,50.0%）、密度不均勻（3/8, 37.5%）、阻塞性肺炎（1/8,12.5%）、胸腔積液（1/8, 12.5%），腫瘤大小從1.3 cm-5.9 cm不等。在8例患者中，25.0%（2/8）的患者發(fā)現(xiàn)淋巴結受累，低于Ooi等[19]（100.0%）和Huang等[22]（81.3%）的報道。

PPLELC的診斷主要依賴于形態(tài)學特征，典型的PPLELC由未分化的癌細胞組成，細胞質(zhì)邊界不明確，排列在合胞體片和巢狀。腫瘤細胞核呈圓形、卵圓形或細長，細胞核輪廓略不規(guī)則，呈泡狀染色質(zhì)，核仁明顯[4]。間質(zhì)表現(xiàn)為較厚的纖維帶，含有大量的反應性淋巴漿細胞和其他炎癥細胞[4,15]。根據(jù)Wang等[23]的報道，PPLELC腫瘤細胞均顯示CK5/6和P63陽性表達，但幾乎所有患者的TTF-1陰性（34/34, 100.0%）或CK7陰性（34/35, 97.1%）。本組患者的CK、CK5/6、P63表達均呈陽性，提示PPLELC起源于上皮組織，應屬于鱗狀細胞癌。其他TTF-1、CK7、EMA、Napsin A、SYN、CGA、S100、CD56、CD45、CD3、CD20、CD5、Vimentin、Calponin、HMB45、ALK大都為陰性，部分偶見散在陽性。

據(jù)報道[23,24]，PPLELC缺乏EGFR突變和ALK基因重排等常見驅(qū)動基因突變，Liang等[17]報道39例EGFR突變?nèi)珵殛幮?，Chang等[14]報道只有17.4%的PPLELC患者存在EGFR突變，Tam等[25]報道了11例肺LELC患者中的1例EGFR突變。Wong等[26]報道了11例PPLELC患者中均未發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因。此外，免疫治療開啟了腫瘤治療，尤其是肺癌治療的新時代，但PD-L1表達對PPLELC這種罕見人群的預后意義仍存在爭議。2015年3項病例報道顯示大部分（63.3%-75.8%）PPLELCs患者表達PD-L1[24,27,28]。Jiang等[28]報道PD-L1表達陽性患者較陰性患者具有更長的PFS和OS。相比之下，Chang等[27]報道PD-L1高表達患者較低表達患者DFS低。Fang等[24]觀察到PD-L1表達與患者預后無顯著相關性。在我們的報道中，50.0%（4/8）的PPLELCs患者PD-L1表達陽性，稍低于以往的報道。

大多數(shù)患者在疾病早期階段得到診斷，并且接受了原發(fā)腫瘤的手術治療[6]，晚期或轉(zhuǎn)移性疾病通常采用多模式治療（外科、化療、放療）[7]。既往研究[25,29]報道PPLELC的早期和晚期對化療均有較理想的反應。輔助化療已經(jīng)被證實可以顯著改善接受完整切除的IIIa期PPLELC患者的預后[17]。由于缺乏共識，化療方案沒有一致性，基于鉑類藥物的方案是首選。最常用的化療方案包括順鉑或卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西紫杉醇或吉西他濱[30]。在某些報告中，放射療法也被證明是有益的[30]。在我們報道的患者中，均以手術治療為主，有1例患者術前接受了新輔助化療并獲得了部分緩解，有6例患者術后接受了輔助化療或聯(lián)合放療。有研究[7,15,22]結果表明，與其他非小細胞癌相比，PPLELC淋巴結擴散或遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，預后較好。根據(jù)Liang等[17]的報告，2年和5年OS率分別為88%和62%。Jiang等[28]報道3年和5年PFS率分別為76.0%和68.0%，3年和5年OS率分別為88.0%和79.0%。另外，He等[31]報道PPLELC患者的中位生存期為107個月，1年、3年和5年OS率分別為85.6%、74.5%和55.2%，與其他類型的NSCLC相比，其OS優(yōu)于大細胞肺癌（large cell lung cancer, LCLC）、腺癌（adenocarcinoma, AD）和鱗狀細胞肺癌（squamous cell carcinoma, SCC）。Jiang等[32]報道，單因素分析顯示，T、N分級和TNM分期影響OS，N分級和TNM分期影響DFS；多因素分析未發(fā)現(xiàn)影響OS或DFS的獨立因素。經(jīng)Cox回歸分析，吸煙[24]和腫瘤分期[24,28]是影響OS的兩個獨立因素；而腫瘤的直徑和分期[28]是影響DFS的獨立因素。PPLELC細胞附近存在大量CD8陽性細胞毒性T淋巴細胞，以及腫瘤細胞中p53和cerb B-2癌蛋白低表達，已被認為是PPLELC預后較好的原因[9]。本研究預后令人滿意，中位存活時間為57個月，3年和5年OS率分別為87.5%和50.0%，DFS率分別為87.5%和50.0%。

總之，PPLELC具有獨特的臨床和病理特征，常見于相對年輕的人群，無明顯性別差異，與吸煙無關，臨床癥狀與影像學無明顯特異性，診斷主要依賴于病理學，PPLELC與未分化鼻咽癌的病理相似，其與潛在EBV感染的關系對診斷和治療具有重要意義。與其他類型NSCLC不同，PPLELC較少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，多在早期得到診斷，且無論分期如何，都可以從更積極的多學科治療中受益，即手術、化療和放療。此外，靶向治療可能不會為PPLELC患者提供明確的益處。PPLELC免疫治療具有潛在的研究價值，其有可能成為晚期PPLELC的新標準治療方法。PPLELC患者預后優(yōu)于其他類型的NSCLC。為了更全面地了解PPLELC，需要積累更多病例，分享PPLELC的臨床經(jīng)驗。