張霞，周玲，尹秋響

（1 中國(guó)石油化工股份有限公司大連石油化工研究院，遼寧大連116041； 2 化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072）

引 言

溶劑和化合物分子形成溶劑化合物現(xiàn)象非常常見。Infantes 等[1]對(duì)劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD，版本5.26）進(jìn)行的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明數(shù)據(jù)庫(kù)（101244 種單晶結(jié)構(gòu)）中約6.5%（6558 種）的有機(jī)化合物晶體結(jié)構(gòu)為水合物形式。Lee 等[2]通過(guò)對(duì)2009 年十大暢銷小分子藥物以及九種常見的非處方類藥物的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)大部分藥物均存在溶劑化合物和多晶型現(xiàn)象，其中排名第一的暢銷藥阿托伐他汀鈣目前已知具有高達(dá)41種溶劑化合物和多晶型。

從生產(chǎn)實(shí)踐來(lái)說(shuō)，篩選溶劑化合物是開發(fā)化學(xué)品生產(chǎn)操作過(guò)程的前提[3-5]，系統(tǒng)的溶劑化合物研究對(duì)結(jié)晶溶劑和晶型的篩選[6]、結(jié)晶工藝優(yōu)化[7]、化學(xué)品的形態(tài)調(diào)控[8]、晶型純度控制[9-10]、產(chǎn)品的理化性質(zhì)的控制[11-13]及后續(xù)的工藝操作設(shè)計(jì)等方面具有重要的理論指導(dǎo)意義。科學(xué)研究方面，溶劑化合物的相關(guān)研究能夠?yàn)樯钊肜斫獬肿踊瘜W(xué)和晶體工程提供視角。類似于多晶型和藥物共晶[14-17]，溶劑化合物晶體結(jié)構(gòu)的研究能夠發(fā)現(xiàn)晶體內(nèi)部分子的循環(huán)堆積方式，更深入地理解分子構(gòu)象變化和分子識(shí)別過(guò)程，為溶劑化合物的預(yù)測(cè)提供理論指導(dǎo)和研究思路。因此，對(duì)溶劑化合物的研究具有重要的理論意義和現(xiàn)實(shí)意義。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 藥品試劑與儀器

藥品試劑：磺胺甲基嘧啶（SMZ）購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司（純度99%）；N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙腈購(gòu)于天津市江天化工技術(shù)有限公司，均為分析純。

儀器：AL104 電子天平（Mettler Toledo），玻璃夾套式結(jié)晶器（75 ml,天津市易普佳科技有限公司）；磁力攪拌器（EMS-9A,天津歐諾儀器儀表有限公司），低溫水浴(CKDC-2006,南京梵帝朗)，循環(huán)水式多用真空泵(SHB-IIIA，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)，熱重分析儀（TGA/DSC, 1/SF, Mettler Toledo），掃描電鏡(SEM，Hitachi X650)，粉末X 射線衍射儀（D/MAX 2500，Rigaku，Tokyo，Japan），傅里葉紅外光譜儀（TENSOR27，Bruker（DE））。

1.2 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的篩選與制備

本文主要采用懸浮轉(zhuǎn)化方法進(jìn)行溶劑化合物的篩選與制備，具體步驟如下：將結(jié)晶器夾套兩端連接低溫水浴，然后開啟并設(shè)定循環(huán)水浴于25℃下恒溫；將一定量的溶劑加入結(jié)晶器中，在磁力攪拌速率為300 r/min 攪拌下恒溫一段時(shí)間，緩慢向溶劑中加入過(guò)量的溶質(zhì)；溶液懸浮轉(zhuǎn)化12 h 后，將溶液降溫至10℃，過(guò)濾并室溫干燥得到晶體產(chǎn)品；然后對(duì)干燥后的晶體進(jìn)行一系列表征。

1.3 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物單晶的培養(yǎng)與解析

本文中磺胺甲基嘧啶及其溶劑化合物的單晶采用溶劑緩慢蒸發(fā)法培養(yǎng)。首先將過(guò)量的溶質(zhì)分別加入一定量的溶劑中，配制成15℃下的飽和溶液；然后每種飽和溶液分別取10 ml 左右加入20 ml的小燒杯中；隨后用扎有小孔的保鮮膜封住小燒杯，并將小燒杯放入預(yù)熱好的30℃的烘箱中。待小燒杯中的晶體長(zhǎng)出足夠單晶衍射分析的尺寸時(shí)，取出進(jìn)行單晶X射線衍射解析。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的篩選與表征分析

通過(guò)懸浮轉(zhuǎn)化的方法，依次篩選與制備出磺胺甲基嘧啶在所使用17種溶劑中得到的產(chǎn)品，產(chǎn)品的PXRD 結(jié)果如圖1 所示。圖1 中磺胺甲基嘧啶在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜四種溶劑體系中得到的產(chǎn)品PXRD 譜圖與所使用的磺胺甲基嘧啶PXRD 譜圖不同。通過(guò)對(duì)比PXRD 及熱重分析，發(fā)現(xiàn)磺胺甲基嘧啶與N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺形成了溶質(zhì)與溶劑為1∶1 的溶劑化合物，且這兩種溶劑化合物與文獻(xiàn)報(bào)道[20]的結(jié)果一致。

由圖2(a)可以得出，磺胺甲基嘧啶與N-甲基吡咯烷酮所形成的溶劑化合物脫溶劑溫度為50～130℃，失重量為30.22%，但由于實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品未完全干燥，失重量包含一部分表面溶劑，實(shí)際溶劑化合物中溶劑含量應(yīng)略低于相應(yīng)值。當(dāng)SMZ 與NMP 兩組分摩爾比為1∶1時(shí)，SMZ-NMP 溶劑化合物理論溶劑含量為27.28%，實(shí)驗(yàn)值與理論值相差不大。由圖2(b)可以得出，磺胺甲基嘧啶與二甲基亞砜所形成的SMZ-DMSO 溶劑化合物脫溶劑溫度為45～110℃，失重量為23.54%，此實(shí)驗(yàn)值與摩爾比為1∶1 的磺胺甲基嘧啶二甲基亞砜溶劑化合物的理論溶劑含量（22.82%）接近。根據(jù)以上分析，SMZ-DMF、SMZDMA、SMZ-NMP 和SMZ-DMSO 四種溶劑化合物中溶質(zhì)與溶劑的摩爾比為1∶1，也稱為單溶劑化合物。

圖1 磺胺甲基嘧啶在篩選溶劑中所得產(chǎn)品的粉末XRD譜圖Fig.1 XPRD patterns of products obtained from screening solvents

圖2 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的TGA&DSC圖Fig.2 TGA and DSC curves of SMZ solvates

圖3 磺胺甲基嘧啶及溶劑化合物的SEM圖Fig.3 SEM images of SMZ and SMZ solvates

由圖3 中SEM 照片可知，SMZ 形成溶劑化合物后，晶體的形態(tài)變化均比較明顯。SMZ 晶型Ⅱ?yàn)榻咏襟w的塊狀晶體；形成的SMZ-DMF 和SMZDMSO溶劑化合物均為片狀晶體；SMZ-DMA 溶劑化合物為長(zhǎng)的棒狀晶習(xí)；SMZ-NMP 溶劑化合物為短粗的棒狀晶體。

圖4 不同SMZ溶劑化合物的FTIR圖Fig.4 FTIR of different SMZ solvate

表1 溶劑性質(zhì)及篩選所得到的晶型Table 1 Properties of used solvents and obtained forms

2.2 溶劑性質(zhì)及篩選得到的晶型

根據(jù)Gu等[23]對(duì)溶劑按理化性質(zhì)的分類，可知能與三種磺胺類物質(zhì)形成溶劑化合物的四種溶劑（NMP、DMF、DMA 和DMSO）均屬于同一類Group 6。而且，Group 6 中僅包括以上四種溶劑，因此磺胺類物質(zhì)溶劑化合物的形成必然與溶劑的理化性質(zhì)有關(guān)。

圖5 研究中使用的一些溶劑的分子結(jié)構(gòu)Fig.5 Molecular structures of some solvents used for solvates investigated herein

表2 磺胺甲基嘧啶晶型Ⅱ和三種溶劑化合物的單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)Table 2 Crystallographic data for SMZ form Ⅱand SMZ solvates（SMZ-DMF，SMZ-DMA and SMZ-NMP）

根據(jù)之前的研究[19]，溶劑的氫鍵供體能力α和受體能力β可以在一定程度上反映溶質(zhì)與溶劑間氫鍵能力的大小，極化度π*可以評(píng)估溶質(zhì)與溶劑間范德華力的大小。如表1 中所示，對(duì)于能形成溶劑化合物的四種溶劑其α值均趨于零，同時(shí)它們的β和π*值都很大。同時(shí)，對(duì)于那些α值不趨于零、β和π*值低于70的溶劑，得到的晶體均為磺胺甲基嘧啶穩(wěn)定晶型Ⅱ。根據(jù)甲酰胺和乙腈的溶劑性質(zhì)，可知僅具有較大的π*值也不能形成相應(yīng)的溶劑化合物。由于磺胺甲基嘧啶含有兩種氫鍵供體基團(tuán)氨基(—NH2)和亞氨基(—NH—)，而能形成溶劑化合物的四種溶劑關(guān)鍵在于它們均具有較高的受體能力。因此，可以推測(cè)磺胺甲基嘧啶形成溶劑化合物主要是通過(guò)溶質(zhì)與溶劑間的氫鍵相互作用進(jìn)行分子自組裝，溶劑的氫鍵受體能力的增加有利于磺胺甲基嘧啶氫鍵溶劑化合物的形成。

2.3 磺胺甲基嘧啶溶劑化合物的晶體結(jié)構(gòu)分析

SMZ 晶 型Ⅱ、SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZNMP 溶劑化合物單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)如表2 中所示，其中SMZ 晶型Ⅱ?qū)儆谡痪?，空間群為Pn21a。而SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三種溶劑化物均屬于三斜晶系，空間群為P1ˉ，溶質(zhì)與溶劑的化學(xué)計(jì)量比均為1∶1，結(jié)果與由熱重分析失重量計(jì)算的一致。

根據(jù)Matzger 等[24]的研究，一般物質(zhì)形成溶劑化合物主要有兩種結(jié)構(gòu)方面的推動(dòng)力：一種情況是主體分子本身的堆積排布有許多空隙，溶劑的進(jìn)入能夠降低空隙率，提高堆積效率[25]；另一種情況是物質(zhì)本身具有潛在的分子間相互作用基團(tuán)，例如能夠形成氫鍵的基團(tuán)[26]，分子本身的這些基團(tuán)不能完全相互匹配，外來(lái)溶劑的進(jìn)入可以形成更強(qiáng)更穩(wěn)定的分子間相互作用。也有一些物質(zhì)同時(shí)包含這兩種驅(qū)動(dòng)力，這種情況主要是通過(guò)靜電力和范德華相互作用共同降低了晶體的自由能[27-28]。第一種推動(dòng)力主要來(lái)自一些分子體積小、進(jìn)入晶格比較容易的溶劑；而具有第二種推動(dòng)力的溶劑篩選的主要原則是依賴于溶劑的基團(tuán)。

堆積效率主要根據(jù)堆積系數(shù)Ck進(jìn)行判斷，計(jì)算公式如下[29-30]

其中，Z為晶胞中的分子數(shù)；V(mol)晶胞中分子的體積，V(cell)為晶胞的體積。

據(jù)單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，計(jì)算得到磺胺甲基嘧啶及它的溶劑化合物堆積系數(shù)如圖6中所示。對(duì)于磺胺甲基嘧啶和其三個(gè)溶劑化合物，堆積系數(shù)最高的為SMZ-NMP 溶劑化合物，堆積系數(shù)最低的為SMZDMF 溶劑化合物。也就是說(shuō)，形成溶劑化合物后相比于SMZ 的穩(wěn)定晶型Ⅱ，它們的堆積效率并不是全部增大。因此，這種物質(zhì)的溶劑化合物形成的原因不是由于溶劑分子填充于晶格中的空腔中，應(yīng)該是由于溶質(zhì)分子與溶劑分子間的氫鍵相互作用導(dǎo)致形成氫鍵溶劑化合物。

圖6 SMZ晶型Ⅱ和它們相應(yīng)的溶劑化合物的堆積系數(shù)Fig.6 Packing coefficients of SMZ form Ⅱand its solvates

2.4 晶體中分子堆積結(jié)構(gòu)分析

對(duì)比圖7 發(fā)現(xiàn)，SMZ 晶型Ⅱ、SMZ-DMF、SMZDMA 和SMZ-NMP 溶劑化合物的四種結(jié)構(gòu)中均形成一維的椅子形氫鍵網(wǎng)絡(luò)（1D）,且SMZ-DMF 、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三種溶劑化合物溶質(zhì)SMZ分子堆積形式與SMZ 晶型Ⅱ中分子的堆積形式幾乎相同。首先兩個(gè)SMZ 分子通過(guò)N—H…N 氫鍵形成二聚體的形式；其次，SMZ 分子中磺?；难踉优c相鄰SMZ 分子氨基中的氫原子形成N—H…O氫鍵。對(duì)于SMZ-DMF、SMZ-DMA 和SMZ-NMP 三種溶劑化合物，除了SMZ 分子間形成的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，SMZ 分子氨基中另一個(gè)氫原子與溶劑分子的氧原子相連形成分子間N—H…O 氫鍵。不同晶型中氫鍵鍵長(zhǎng)如表3所示，由數(shù)據(jù)可知，SMZ 分子與溶劑分子間N—H…O氫鍵鍵長(zhǎng)小于SMZ分子間的N—H…N和N—H…O 氫鍵鍵長(zhǎng)。由以上已知晶體結(jié)構(gòu)的分析，溶質(zhì)分子與溶劑分子間的氫鍵的確為SMZ 與上述四種溶劑形成溶劑化合物的主要推動(dòng)力。

3 結(jié) 論

（1）通過(guò)PXRD、TGA、SEM 和FTIR 確定了磺胺甲基嘧啶能夠與DMF、DMA、NMP 和DMSO 四種溶劑通過(guò)氫鍵形成單溶劑化合物。

（2）通過(guò)對(duì)比溶劑的基團(tuán)與結(jié)構(gòu)、分析溶劑的物理化學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)SMZ 三種物質(zhì)易與氫鍵受體能力強(qiáng)的DMF、DMA、NMP 和DMSO 四種溶劑形成相應(yīng)的氫鍵溶劑化合物。

（3）通過(guò)計(jì)算SMZ 及它們的溶劑化合物堆積系數(shù)，結(jié)果顯示這三種物質(zhì)形成溶劑化合物后，堆積效率不完全增大，推斷溶劑分子不是填充于晶格中的空腔中。

圖7 不同晶體結(jié)構(gòu)中分子堆積圖Fig.7 Crystal packing in different crystal structures

表3 磺胺甲基嘧啶晶型Ⅱ和三種溶劑化合物中氫鍵數(shù)據(jù)Table 3 Hydrogen bonding data for SMZ form Ⅱand SMZ solvates（SMZ-DMF，SMZ-DMA and SMZ-NMP）

（4）分析已知溶劑化合物的晶體結(jié)構(gòu)堆積圖可知，SMZ 的溶劑化合物中溶質(zhì)與溶劑分子間形成強(qiáng)的分子間氫鍵，這種氫鍵是溶劑化合物形成的關(guān)鍵因素。