何偉喜　彭金華　劉志輝

[摘要] 目的 對(duì)LAAO在非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中治療的有效性和安全性事件進(jìn)行Meta分析。 方法 以“l(fā)eft atrial appendage occlusion”和“atrial fibrillation”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、EMbase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，以“左心耳封堵術(shù)”和“心房顫動(dòng)”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出2005年7月20日～2018年5月20日刊出的左心耳封堵術(shù)預(yù)防卒中的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），并進(jìn)行篩選和評(píng)估，再采用STATA 8.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入16項(xiàng)研究，共2350例患者。Meta分析結(jié)果顯示，卒中事件發(fā)生率為1.5%（95%CI：0.9～2.1），心源性/神經(jīng)源性死亡發(fā)生率4.8%（95%CI：0.1～9.5），裝置表面血栓形成發(fā)生率2.6%（95%CI：1.5～3.6），心包填塞發(fā)生率1.5%（95%CI：1.0～2.0），空氣/設(shè)備栓塞發(fā)生率0.8%（95%CI：0.3～1.4），大出血發(fā)生率2.1%（95%CI：1.1～3.1）。 結(jié)論 LAAO治療非瓣膜性房顫預(yù)防卒中效果較好、安全性較高、并發(fā)癥較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動(dòng);左心耳封堵術(shù);有效性;安全性

[中圖分類號(hào)] R541.75? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）03-0019-06

[Abstract] Objective To conduct a meta-analysis of the effectiveness and safety of LAAO in the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods The PubMed，EMbase and Cochrane database were searched using the "left atrial appendage occlusion" and "atrial fibrillation" as the keywords. And the Wanfang database and CNKI database were searched using the "left atrial appendage occlusion" and "atrial fibrillation" as the keywords. All randomized controlled trials（RCTs）of the left atrial appendage occlusion for stroke prevention from July 20，2005 to May 20，2018 were screened and evaluated. And meta-analysis was performed using STATA 8.0 software. Results A total of 16 studies including 2350 patients were included. Meta-analysis showed that the incidence of stroke events was1.5%（95%CI：0.9-2.1）; the incidence of source/neurogenic death was 4.8%（95%CI：0.1-9.5）; the thrombotic rate of the surface of the device was 2.6%（95%CI：1.5-3.6）; the rate of pericardial tamponade was 1.5%（95%CI：1.0-2.0）; the rate of air/device embolization was 0.8% （95%CI：0.3-1.4）; the incidence of major bleeding was 2.1%（95%CI：1.1-3.1）. Conclusion LAAO is effective in the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation，with high safety and few complications. It is worthy of clinical application.

[Key words] Atrial fibrillation; Left atrial appendage occlusion; Effectiveness; Safety

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的心律不齊，且患病率仍在增加[1]。大約30%的腦卒中患者因房顫發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的4～5倍[1]。房顫引起的卒中嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且可導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡。目前最常用的治療手段是口服抗凝藥物，但長(zhǎng)期口服抗凝藥物會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，亦有部分患者存在抗凝禁忌或拒絕口服藥物治療，致使患者依從性差。

非瓣膜性房顫（Non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的血栓90%形成于左心耳（Left atrial appendage，LAA）[2]。為了提高患者依從性和不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，研究者提出一種替代策略為左心耳封堵術(shù)（Left atrial appendage occlusion，LAAO）[3]。已有PROTECT-AF和PREVAIL 2項(xiàng)研究報(bào)道，LAAO治療相比于華法林為非劣效性，但主要安全性終點(diǎn)的非劣效性并未實(shí)現(xiàn)。為了更好地了解LAAO預(yù)防卒中的價(jià)值，特對(duì)LAAO在非瓣膜性AF患者中的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)的回顧和Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：LAAO治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及隊(duì)列研究;（2）研究對(duì)象≥20例，患者年齡≥20歲，隨訪時(shí)間≥2個(gè)月;（3）有房顫病史，且CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分或CHADS2評(píng)分>1分;（4）每項(xiàng)研究至少包括LAAO的有效性和安全性相關(guān)的結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)已發(fā)表的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析;（2）與研究目的無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)及基礎(chǔ)研究;（3）患者接受了心臟瓣膜手術(shù)或房顫消融術(shù);（4）研究數(shù)據(jù)不完整者。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選

以“l(fā)eft atrial appendage occlusion”和“atrial fibrillation”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、EMbase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)，以“左心耳封堵術(shù)”和“心房顫動(dòng)”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間2005年7月～2018年5月。審閱文獻(xiàn)摘要及全文，結(jié)合文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終提取資料包括：（1）文獻(xiàn)相關(guān)資料：文章題目、作者、文獻(xiàn)來(lái)源、發(fā)表日期;（2）研究對(duì)象的基本信息：研究對(duì)象的一般資料（年齡、性別、CHADS2評(píng)分或CHA2DS2-VASc評(píng)分）、同步治療的方法（阿司匹林、氯吡格雷、華法林等）、封堵器類型、隨訪時(shí)間和結(jié)果;（3）結(jié)局指標(biāo)：LAAO治療非瓣膜性房顫有效性和安全性的相關(guān)事件，其中有效性相關(guān)事件包括隨訪期間出現(xiàn)的卒中、血栓形成、死亡等;安全性相關(guān)事件包括未安全植入、術(shù)中栓塞、心包填塞、心包積液、空氣/設(shè)備栓塞、術(shù)中大出血、術(shù)中猝死等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量控制

采用MINORS（Methodological index for nonrandomized studies）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括研究目的的明確性、納入患者的連貫性、數(shù)據(jù)收集的前瞻性、結(jié)局終點(diǎn)的符合性、終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)的客觀性、隨訪時(shí)間的符合性、失訪率、樣本量估算、對(duì)照組選擇、對(duì)照時(shí)間、基線是否相同及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等12項(xiàng)指標(biāo)。每項(xiàng)0～2分，最高分值24分，16分及以上表示所篩選文獻(xiàn)質(zhì)量較高[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用STATA統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（Version 8，STATA，College Station，TX）進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分析LAAO治療非瓣膜性房顫預(yù)防卒中的安全性和有效性相關(guān)事件的異質(zhì)性?？尚畔拊O(shè)置為95%，雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果

共計(jì)檢索到文獻(xiàn)1376篇，包括1156篇英文文獻(xiàn)和220篇中文文獻(xiàn)。逐層篩選后最終納入16篇文獻(xiàn)（2個(gè)RCT及14個(gè)cohort研究），篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)納入的文獻(xiàn)根據(jù)MINORS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果如下：所納入的14篇文獻(xiàn)均屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 所納入研究對(duì)象的一般資料

共有2350例患者被納入分析，平均年齡約72歲，其中男性約占62.7%，2269例封堵器植入成功，成功率為96.6% 16項(xiàng)研究隨訪時(shí)間僅有1項(xiàng)低于6個(gè)月，13項(xiàng)隨訪時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，15項(xiàng)研究描述了同步治療的方法，僅1項(xiàng)研究未描述。各項(xiàng)研究CHADS2評(píng)分見(jiàn)表1。

2.4 LAAO有效性相關(guān)事件

成功行左心耳封堵術(shù)的2269例患者共出現(xiàn)79例有效性相關(guān)事件，其中卒中事件38例，封堵器表面血栓形成事件26例，心源性/神經(jīng)源性死亡事件15例，見(jiàn)表2。

2.5 LAAO安全性相關(guān)事件

所納入的16項(xiàng)研究中出現(xiàn)不同的安全事件109例，其中心包填塞47例，空氣/設(shè)備栓塞16例，大出血事件46例，見(jiàn)表3。

2.6? LAAO有效性相關(guān)事件單組率的Meta分析

卒中事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)=14.70，df=10，P=0.143，I2=32.0%，納入研究的11篇文獻(xiàn)異質(zhì)性較弱，選用固定效應(yīng)模型，合并率為Rate（卒中）=0.015，其95%CI：0.9～2.1;心源性/神經(jīng)源性死亡事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)=7.23，df=2，P=0.027，I2=72.3%，納入研究的3篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并率為Rate（卒中）=0.048，其95%CI：0.1～9.5;裝置表面血栓形成事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)=4.27，df=6，P=0.641，I2=0.0%，納入研究的7篇文獻(xiàn)無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，合并率為Rate（卒中）=0.026，其95%CI為：1.5～3.6。見(jiàn)圖2～4。

2.7 LAAO安全性相關(guān)事件單組率的Meta分析

心包填塞事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)=15.30，df=13，P=0.289，I2=15.0%，納入研究的14篇文獻(xiàn)幾乎不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，合并率為Rate=0.015，其95%CI：1.0～2.0;空氣/設(shè)備栓塞事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)=8.31，df=7，P=0.306，I2=15.7%，納入研究的8篇文獻(xiàn)幾乎不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，合并率為Rate=0.008，其95%CI為：0.3～1.4;大出血事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)=17.42，df=9，P=0.043，I2=48.3%，納入研究的10篇文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并率為Rate=0.021，其95%CI：1.1～3.1。見(jiàn)圖5～7。

2.8不同隨訪時(shí)間亞組分析各組年卒中事件單組率的Meta分析

當(dāng)隨訪時(shí)間<12個(gè)月，卒中事件發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.355）;隨訪時(shí)間≥12個(gè)月，卒中事件發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較弱（I2=23.4%，P=0.236）。選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并率為Rate=0.017，其95%CI為：0.9～2.5;隨訪時(shí)間<12個(gè)月時(shí)，卒中發(fā)生率為0.007，其95%CI為：-0.2～1.7;隨訪時(shí)間≥12個(gè)月時(shí)，卒中發(fā)生率為0.02，其95%CI為：1.1～2.9。見(jiàn)圖8。

3討論

房顫是常見(jiàn)的心律失常，多見(jiàn)于心血管病患者，其主要并發(fā)癥是血栓栓塞人體重要器官，最大的危害是腦卒中[1]。華法林是預(yù)防房顫血栓的常用治療藥物，但因其出血并發(fā)癥、治療窗窄、與其他藥物及食物出現(xiàn)相互反應(yīng)等現(xiàn)象，所以限制了其臨床應(yīng)用。由于房顫患者血栓多分布在左心耳，因此對(duì)于華法林不耐受及抗拒長(zhǎng)期口服華法林的房顫患者，可給予左心耳封堵術(shù)。此方法屬于微創(chuàng)術(shù)，創(chuàng)傷小、患者耐受度高。雖然國(guó)外有大量研究證明左心耳封堵術(shù)的有效性及安全性，但國(guó)內(nèi)對(duì)此種方法的遠(yuǎn)期療效研究報(bào)道較少[5]。為進(jìn)一步探討其臨床效果，本研究通過(guò)嚴(yán)格篩選，最終納入16項(xiàng)共2350例進(jìn)行左心耳封堵術(shù)的研究。各項(xiàng)研究對(duì)象均為房顫患者，但研究間存在臨床異質(zhì)性，原因可能是研究對(duì)象的房顫類型、性別、年齡、所在地等存在差異。

諸多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)左心耳封堵術(shù)在房顫預(yù)防腦卒中方面的安全性及有效性，其技術(shù)也在不斷發(fā)展，但也存在一定的不足。從左心耳封堵術(shù)的安全性及有效性相關(guān)事件統(tǒng)計(jì)結(jié)果可得出不良事件的異質(zhì)性較大?？赡苁侵饕?yàn)椴煌芯恐谢颊叩姆款濐愋?、種族、隨訪時(shí)間存在差異。同時(shí)還可能是樣品數(shù)量較少、研究者技術(shù)水平和操作熟練程度存在差異，從而導(dǎo)致不良事件的異質(zhì)性較大。

心源性腦卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥?？诜鼓幬镱A(yù)防血栓栓塞存在依從性差、出血率高等問(wèn)題，且價(jià)格昂貴，導(dǎo)致其應(yīng)用的局限性。指南中明確指出對(duì)具有高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)且長(zhǎng)期口服抗凝藥物禁忌的患者可采用左心耳封堵術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，左心耳封堵術(shù)縮短了P波寬度，減少了心房復(fù)極化的離散度，提示總體心房事件發(fā)生下降。另有報(bào)道指出左心耳可能有內(nèi)分泌功能，保留左心耳進(jìn)行封堵術(shù)可以減少液體潴留等并發(fā)癥。

本研究卒中事件發(fā)生率為1.5%、心源性/神經(jīng)源性死亡發(fā)生率為4.8%及裝置表面血栓形成發(fā)生率為2.6%。在安全性相關(guān)事件中，心包填塞事件發(fā)生率為1.5%，空氣/設(shè)備栓塞事件發(fā)生率0.8%，大出血事件發(fā)生率2.1%。分析原因可能與小樣本低質(zhì)量研究納入有關(guān)，提示臨床應(yīng)提高手術(shù)水平，規(guī)范操作流程，術(shù)前詳細(xì)評(píng)估患者病情，并制定相關(guān)的預(yù)防措施，預(yù)防安全事件的發(fā)生。隨訪期卒中發(fā)生率結(jié)果顯示，隨訪期12個(gè)月內(nèi)卒中發(fā)生率低于隨訪期>12個(gè)月的發(fā)生率。因此，延長(zhǎng)隨訪期，卒中發(fā)生率不會(huì)隨著隨訪期的時(shí)間延長(zhǎng)而顯著增加。

綜上所述，LAAO治療非瓣膜性房顫效果較好，未顯著增加相關(guān)并發(fā)癥，安全性相對(duì)較高，可作為治療非瓣膜性房顫預(yù)防卒中的治療方案。為進(jìn)一步證實(shí)LAAO治療非瓣膜性房顫預(yù)防卒中的有效性及安全性，未來(lái)需要進(jìn)行更多、更細(xì)致、多區(qū)域、多種族的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Aliot E，Capucci A，Crijns HJ，et al. Twenty-five years in the making：Flecainide is safe and effective for the management of atrial fibrillation[J]. Europace，2011，13（2）：161-173.

[2] Blackshear JL，Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation[J]. Annals of Thoracic Surgery，1996，61（2）：755-759.

[3] Salzberg SP，Andre P，Emmert MY，et al. Left atrial appendage clip occlusion：Early clinical results[J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2010，139（5）：1269-1274.

[4] Slim K，Nini ED，Kwiatkowski F，et al. Methodological index for non-randomized studies（minors）：Development and validation of a new instrument[J]. Anz Journal of Surg-ery，2015，73（9）：712-716.

[5] 張魁，董然. 中國(guó)人群瓣膜置換術(shù)后患者華法林個(gè)體化治療最新研究進(jìn)展[J]. 心肺血管病雜志，2012，31（2）：217-219.

[6] Ostermayer SH，Mark R，Kramer PH，et al. Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion（PLAATO system）to prevent stroke in high-risk patients with non-rheumatic atrial fibrillation：Results from the international multi-center feasibility trials[J]. Journal of the American College of Cardiology，2005，46（1）：9-14.

[7] Sick PB，Schuler G，Hauptmann KE，et al. Initial worldwide experience with the WATCHMAN left atrial appendage system for stroke prevention in atrial fibrillation[J].Journal of the American College of Cardiology，2007，49（13）：1490.

[8] Block PC，Burstein S，Casale PN，et al. Percutaneous left atrial appendage occlusion for patients in atrial fibrillation suboptimal for warfarin therapy：5-year results of the PLAATO（Percutaneous Left Atrial Appendage Transcathe-ter Occlusion）study[J]. Jacc Cardiovasc Interv，2009，2（7）：594-600.

[9] Lam YY，Yip GW，Yu CM，et al. Left atrial appendage closure with AMPLATZER cardiac plug for stroke prevention in atrial fibrillation：Initial Asia-Pacific experience[J]. Catheterization and cardiovascular interventions：Official Journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions，2012，79（5）：794-800.

[10] Bai R，Horton RP，Biase LDI，et al. Intraprocedural and long-term incomplete occlusion of the left atrial appendage following placement of the WATCHMAN device：A single center experience[J]. Journal of Cardiovascular Electrophysiology，2012，23（5）：455-461.

[11] Gangireddy SR，Halperin JL，Valentin F，et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prevention in patients with atrial fibrillation：An assessment of net clinical benefit[J]. European Heart Journal，2012，33（21）：2700.

[12] Krzysztof B，Han FT，Jacek B，et al. Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT device in patients with atrial fibrillation：Initial clinical experience[J]. Journal of the American College of Cardiology，2013，62（2）：108-118.

[13] Reddy VY，Mobius-Winkler S，Miller MA，et al. Left atrial appendage closure with the Watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation：The ASAP Study（ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology）[J]. Journal of the American College of Cardiology，2013，61（25）：2551-2556.

[14] JR DRH，Kar S，Price MJ，et al. Prospective randomized evaluation of the watchman left atrial appendage closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy：The PREVAIL Trial[J]. Journal of the American College of Cardiology，2014，64（1）：1-12.

[15] Jens W，Stefan B，Jennifer F，et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure with the Amplatzer cardiac plug in patients with atrial fibrillation and contraindications to anticoagulation[J]. Catheterization & Cardiovascular Interventions，2014，83（5）：796-802.

[16] Al-Kassou B，Omran H. Comparison of the feasibility and safety of first-versus second-generation AMPLATZER occluders for left atrial appendage closure[J]. Biomed Research International，2017，2017（1）：1-7.

[17] 張勇華，陳艷紅，郭再雄，等. 非瓣膜性心房顫動(dòng)患者行WatchmanTM左心耳封堵術(shù)的可行性、有效性及安全性研究[J]. 中華心律失常學(xué)雜志，2017，21（2）：151-155.

[18] Fastner C，Hoffmann L，Aboukoura M，et al. Real-world experience comparing two common left atrial appendage closure devices[J]. Bmc Cardiovascular Disorders，2018， 18（1）：171.

[19] 姚青，宋治遠(yuǎn)，郭燕麗，等. 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用—單中心經(jīng)驗(yàn)[J]. 中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2018，26（10）：23-28.

[20] 蔣超，張妍，李松南，等. 左心耳封堵用于心房顫動(dòng)患者腦卒中二級(jí)預(yù)防的有效性和安全性[J]. 中國(guó)醫(yī)藥，2018，13（1）：1-4.

[21] 王軍，張松林，何璐，等. 左心耳封堵術(shù)與華法林對(duì)非瓣膜性房顫病人卒中預(yù)防的有效性及安全性對(duì)照研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018，16（6）：738-741.

（收稿日期：2019-08-21）