袁 冰，譚海東，祁志榮，李遠(yuǎn)良，張 盼，蘇雯婷，楊志英，羅 杰，譚煌英★

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 普通外科；3.中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科；4.病理科，北京 100029）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于一組肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，全身各處皆可發(fā)生。其中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）作為一種少見(jiàn)的腫瘤，該病年發(fā)病率逐年上升[1]。 在我國(guó)，最常見(jiàn)的原發(fā)部位為胰腺、直腸、胃[2]。 目前對(duì)pNEN 的臨床特點(diǎn)、病理分布等有較多的研究， 但我國(guó)尚缺乏大規(guī)模臨床病例報(bào)告。 本研究收集我院173 例資料完整的pNEN 患者資料， 重點(diǎn)分析該病的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

對(duì)中日友好醫(yī)院2012年1月～2019年6月間收治的173 例pNEN 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探索影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。臨床數(shù)據(jù)主要來(lái)源于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科譚煌英教授門診及住院患者， 另有來(lái)自中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（MDT）的肝膽外科住院患者。

1.2 研究方法

pNEN 病理診斷參照2017年新版WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)與2013 版中國(guó)專家共識(shí)[3，4]。臨床分期參照AJCC 第8 版[5]。

1.3 隨訪情況

全組患者采用電話方式進(jìn)行隨訪， 隨訪截止時(shí)間2019年6月30日，隨訪率95%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 應(yīng)用Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素分析， 應(yīng)用Cox 回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析， 運(yùn)用列聯(lián)表卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本組患者男92 例、女81 例。其中無(wú)功能性占87.9%（152/173），男87 例、女65 例；年齡16～81歲，平均50 歲。 功能性pNEN 占12.1%（21/173），男5 例、女16 例；年齡18～78 歲，平均46 歲。無(wú)功能性pNEN 患者主要臨床表現(xiàn)為胃腸道不適，如腹痛、腹瀉、胃痛等。 功能性pNEN 包含胰島素瘤12 例，主要表現(xiàn)低血糖、頭暈、乏力、出汗等癥狀；胃泌素瘤7 例，表現(xiàn)胃潰瘍、反酸等癥狀；胰高血糖素1 例，表現(xiàn)血糖升高等癥狀。 病理分級(jí)、分期情況見(jiàn)表1。

本組多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1 型（MEN1）相關(guān)的pNEN 共5 例，其中胃泌素瘤3 例、胰島素瘤1例、 無(wú)功能性1 例。 分化差的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pNEC）6 例，均為無(wú)功能性pNEN 患者；分化好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤共167 例， 其中無(wú)功能性146 例、功能性21 例。

pNEN 的發(fā)病部位：胰頭56 例（32.4%）、胰尾77 例（44.5%），胰體10 例（5.8%），胰體尾30 例（17.3%）。 可以看出其好發(fā)于胰頭及胰尾。

2.2 手術(shù)方法

本組患者手術(shù)114 例，63 例進(jìn)行根治性手術(shù)（切除原發(fā)灶17 例、 保留脾臟的胰體尾腫物切除5 例、胰體尾聯(lián)合脾切除24 例、胰頭聯(lián)合十二指腸切除17 例）；45 例因發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期， 主要包括開(kāi)腹探查或部分腫物切除術(shù)；3 例經(jīng)內(nèi)科治療有效后進(jìn)行減瘤手術(shù)；3 例為手術(shù)方式不詳。

表1 pNEN 患者分級(jí)、分期狀態(tài)及隨訪情況

表2 173 例pNEN 患者病理分級(jí)與臨床特征的關(guān)系

2.3 患者病理分級(jí)與臨床特征的關(guān)系

表2 示，＞60 歲的患者分級(jí)顯著偏高 （P＜0.05）；分期越高分級(jí)顯著上升（P＜0.01）；分級(jí)越低選擇手術(shù)治療顯著增加（P＜0.05）。

2.4 隨訪及預(yù)后

本組患者生存時(shí)間為1～191個(gè)月， 中位生存時(shí)間35個(gè)月。 3年及5年生存率分別為86.8%和77.8%。 死亡33 例（功能性6 例，無(wú)功能性27 例）（見(jiàn)表1）。

對(duì)預(yù)后進(jìn)行單因素分析結(jié)果表明， 分級(jí)、分期、年齡及手術(shù)與否可影響患者預(yù)后（P＜0.05，P＜0.01）。性別、腫瘤部位、功能狀態(tài)則與預(yù)后無(wú)關(guān)。＞60 歲患者預(yù)后較＜60 歲患者差； 選擇手術(shù)患者相對(duì)未手術(shù)者預(yù)后好；腫瘤分級(jí)或分期越高，預(yù)后越差； 病理分級(jí)NET G3 患者的生存率明顯高于NEC G3 患者。

應(yīng)用Cox 回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后相關(guān)的多因素分析，將年齡、分級(jí)、分期（臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期與Ⅳ期相比較） 以及手術(shù)與否納入模型。 結(jié)果表明，腫瘤臨床分期（P＜0.05,HR：4.604）及手術(shù)與否（P＜0.05，HR：3.045） 是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

pNEN 根據(jù)是否導(dǎo)致臨床癥狀分為功能性和無(wú)功能性[6]，其每年發(fā)病率為1/10 萬(wàn)，占胰腺腫瘤的1%～3%[7]。 功能性pNEN 因其分泌的激素可引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)一般為早期；而無(wú)功能性pNEN，大多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，一般為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)相對(duì)為晚期，其中肝臟是其好發(fā)的轉(zhuǎn)移部位， 且原發(fā)腫瘤的大小是肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。

本組功能性pNEN 中胃泌素瘤（7 例）、胰島素瘤（13 例）、胰高血糖素瘤（1 例），可見(jiàn)胰島素瘤最為常見(jiàn)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相同[9]，臨床表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞過(guò)度分泌胰島素所致的低血糖癥狀， 故可以早期發(fā)現(xiàn)。 本組152 例無(wú)功能性pNEN，大多數(shù)為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)一般為胃腸道癥狀，如腹痛、腹瀉、胃痛等，超聲、核磁共振成像等輔助檢查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)病灶尤為重要。

pNEN 大多數(shù)為散發(fā)型，少數(shù)為MEN1 相關(guān)。本組173 例中，MEN1 相關(guān)5 例，其中胃泌素瘤3例、胰島素瘤1 例、無(wú)功能性1 例，現(xiàn)均存活。手術(shù)治療的4 例術(shù)后均行內(nèi)科治療。 因MEN1 相關(guān)的pNEN 患者病灶部位多、受累范圍大，手術(shù)很難根治，因此是否積極手術(shù)需謹(jǐn)慎。

對(duì)于功能性pNEN 的治療，手術(shù)是首選。對(duì)無(wú)功能性pNEN 是否行手術(shù)需要考慮腫瘤大小、部位及轉(zhuǎn)移等情況，尤其對(duì)直徑＜2cm 的pNEN 患者更需慎重。 研究表明，直徑＜2cm 無(wú)功能性pNEN，其生物學(xué)行為大多數(shù)為良性，主張保守治療[11，12]。

通過(guò)分析本文173 例pNEN 可以得出， 影響其預(yù)后的因素包括年齡、分級(jí)、分期及手術(shù)與否，其中影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為腫瘤的臨床分期與手術(shù)與否。 對(duì)pNEN 患者是否行手術(shù)治療需要結(jié)合臨床做出綜合評(píng)估， 尤其是腫瘤直徑＜2cm、MEN1 相關(guān)性pNEN 是否積極手術(shù)， 仍需大樣本臨床研究得出結(jié)論。