翁繩和

福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，福建福州 350101

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人類健康[1-4]。在非小細(xì)胞肺癌中，肺腺癌是最常見的一種病理類型，其分化程度是影響肺腺癌治療和預(yù)后的重要因素。對于手術(shù)切除治療的肺腺癌患者，術(shù)后通?？梢垣@得足夠的腫瘤組織用于分化程度的評估，然而對于ⅢB期或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，手術(shù)切除已經(jīng)很少使用，一般通過活檢或纖支鏡進(jìn)行確診；這類患者常常因為取材不足，導(dǎo)致分化程度無法評估[2]。因此，尋找與肺腺癌分化程度相關(guān)的臨床、檢驗或影像學(xué)預(yù)測因子來間接評估肺腺癌的分化程度，對臨床治療方案的制定與患者預(yù)后的評估具有重要意義。

當(dāng)前18氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機(jī)斷層 顯 像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG-PET/CT）已 成 為 一 種 常用的針對肺癌無創(chuàng)性檢查方式[3，5-8]。而肺腺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，Cyfra21-1）等也成為了臨床常規(guī)檢查[9-13]。在眾多臨床、檢驗或影像學(xué)指標(biāo)當(dāng)中，尋找與肺腺癌分化程度密切相關(guān)的預(yù)測因子具有重要意義，但相關(guān)的研究卻鮮有報道。因此，本研究旨在尋找肺腺癌分化程度的相關(guān)因素，從而更好地指導(dǎo)臨床的個體化治療及預(yù)后評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年12月～2017年1月可疑肺癌患者的臨床資料，其中納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）常規(guī)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的可疑肺癌患者，且患者尚未接受任何治療；（2）進(jìn)一步行18F-FDG PET/CT檢查、CEA及Cyfra21-1的患者；（3）活檢或手術(shù)證實為肺腺癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）18F-FDG PET/CT、CEA及Cyfra21-1檢查后四周內(nèi)未行活檢或手術(shù)的患者；（2）PET/CT檢查配合欠佳、出現(xiàn)明顯運動偽影的患者。

1.2 臨床病理資料

記錄患者的年齡、性別、吸煙史、治療前的血清CEA和Cyfra21-1濃度、可疑病變的組織學(xué)類型和分化程度。將肺腺癌患者根據(jù)病理分化程度分為兩組：中高分化組和低分化組。如果患者一生中吸煙少于100支，將其定義為從不吸煙者，否則，將其定義為吸煙者[14]。

1.3 PET/CT圖像采集

患者至少禁食6h后再行PET/CT顯像，檢查前確認(rèn)血清葡萄糖水平低于150mg/dL，檢查時通過靜脈注射3.7MBq/kg的18F-FDG，注射60min待顯像劑充分?jǐn)z取后，在PET/CT掃描儀（Discovery PET/CT Elite，GE Medical Systems，USA）上進(jìn)行成像。掃描范圍為從頭部到大腿中部，一般分為6～7個床位。CT掃描參數(shù)為：120kV，28.5 ～ 150mA， 0.5s/轉(zhuǎn)和39.37mm/轉(zhuǎn)。PET采集以3D模式進(jìn)行，每個床位的采集90秒。PET和CT數(shù)據(jù)分別被重建為192×192矩陣、512×512矩陣斷層圖像，層厚均為3.75mm。

1.4 PET/CT圖像分析

利 用Advanced workstation 4.5（GE Medical Systems，Waukesha，Wisconsin，USA）工作站依據(jù)以下公式計算最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximal standard uptake value， SUVmax）：SUVmax=最大體素活度/（注射劑量/體重）[14]。PET/CT數(shù)據(jù)由經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)科和放射科醫(yī)生共同進(jìn)行分析，兩位醫(yī)生僅了解患者的基本臨床病史，但不告知血清腫瘤標(biāo)志物水平及肺腺癌的分化程度。兩位醫(yī)生共同將一個三維的感興趣區(qū)置于肺癌原發(fā)病灶上測量SUVmax。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析使用SPSS軟件（版本為19.0.0，IBM，Armonk，NY）。采用秩和檢驗比較肺腺癌中高分化組和低分化組兩組患者間年齡、SUVmax、CEA及Cyfra21-1水平的差異。采用Fisher精確概率檢驗比較肺腺癌中高分化組和低分化組兩組患者性別、吸煙史比率的差異。二元Logistic回歸分析用于尋找肺腺癌分化程度的獨立預(yù)測因素。所有檢驗水準(zhǔn)α為0.05，且所有檢驗都是雙邊的。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

結(jié)果共納入83例經(jīng)病理確診肺腺癌患者，40例經(jīng)手術(shù)確診，43例經(jīng)活檢或纖支鏡確診；其中高分化肺腺癌7例，中高分化3例，中分化15例，低分化13例；無法確定分化程度45例，占比為54.22%（45/83）。在這38例明確肺腺癌分化程度的患者中，男20例，女18例，平均年齡為（57.0±10.7）歲，17例有吸煙史；血清CEA升高者占42.11%（16/38），Cyfra21-1升高者占39.47% （15/38）。PET/CT或血清腫瘤標(biāo)志物檢測和組織學(xué)確認(rèn)之間的時間不到1個月。最常見的癥狀是咳嗽，胸痛等。

2.2 各因素在不同分化程度肺腺癌間的差異性比較

各指標(biāo)在不同分化程度肺腺癌患者間的差異性比較結(jié)果如表1所示。低分化肺腺癌患者的Cyfra21-1水平顯著高于中高分化肺腺癌患者，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而性別、年齡、吸煙比例、SUVmax及CEA在兩組肺腺癌間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 肺腺癌分化程度的獨立預(yù)測因素分析

本研究將性別、年齡、吸煙史及Cyfra21-1水平納入到二元Logistic回歸分析中，以尋找與肺腺癌分化程度相關(guān)的獨立預(yù)測因素。結(jié)果表2表明，Cyfra21-1（OR=2.111，95%CI：1.038～4.294）是 肺腺癌分化程度的獨立預(yù)測因素（P＜0.05），且為危險因素。而性別、年齡及吸煙史均不是肺腺癌分化程度的獨立預(yù)測因素（P＞0.05）。

表1 不同分化程度肺腺癌患者間指標(biāo)的差異性比較

表2 多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

腫瘤細(xì)胞分化程度是指腫瘤細(xì)胞接近于正常細(xì)胞的程度。高分化意味著腫瘤細(xì)胞比較接近相應(yīng)的正常發(fā)源組織；低分化或未分化則表示和相應(yīng)的正常發(fā)源組織區(qū)別很大，腫瘤的惡性程度也相對較大；而中分化介于二者之間。分化程度對于肺腺癌患者的治療及預(yù)后的評估均具有重要意義。但部分中晚期失去手術(shù)機(jī)會的患者常常因為無法取得足夠的組織而導(dǎo)致無法獲得肺癌的分化程度信息，對肺癌患者的個體化治療造成了一定的影響。在本研究83例肺腺癌患者中，無法確定分化程度者為45例，占比為54.22%，是一個相當(dāng)高的比例。因此尋找肺腺癌分化程度的相關(guān)因素（包括臨床、檢驗或影像學(xué)等因素）來間接評估肺癌的分化程度具有重要的臨床價值。

本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1水平在肺腺癌中高分化組和低分化組之間存在顯著性差異，而性別、年齡、吸煙史、CEA水平甚至SUVmax在兩組之間均未見顯著性差異。進(jìn)一步多因素分析提示Cyfra21-1水平是肺腺癌分化程度的獨立預(yù)測因子，且為一個危險因素，即血清Cyfra21-1水平越高，肺腺癌低分化的概率也越高。Cyfra21-1是細(xì)胞角蛋白9的片段，而細(xì)胞角蛋白是構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲成分，在正常上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)。通常細(xì)胞角蛋白以寡聚物的形式存在，血清內(nèi)含量極低。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時，細(xì)胞內(nèi)角蛋白含量增高，腫瘤細(xì)胞分化程度越低，細(xì)胞內(nèi)角蛋白的含量很可能越高，癌細(xì)胞壞死脫落后，以溶解片段的形式釋放于血清或體液中。這就較好地解釋了為什么低分化肺腺癌患者血清Cyfra21-1水平顯著高于中高分化肺腺癌患者。

既往評估肺腺癌分化程度的研究相對較少，國內(nèi)僅見朱劍等[15]利用雙源CT雙能量成像來評估肺腺癌的分化程度，發(fā)現(xiàn)低分化肺腺癌在靜脈期40keV下的CT值和標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度顯著高于中高分化肺腺癌，二者鑒別不同分化程度肺腺癌的受試者工作特征 （ROC） 曲線下面積分別為0.760和0.767?？梢婋p能量CT也是評估肺腺癌分化程度的一個好工具，但畢竟標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度圖像的計算需要用到多個能量圖像的采集，有可能增加患者的輻射劑量，因此這種雙能量CT的成像方法更適合于科學(xué)研究。而相比之下，血清Cyfra21-1水平卻是目前檢測和診斷非小細(xì)胞肺癌的一個最敏感的腫瘤標(biāo)志物，已經(jīng)是臨床常規(guī)化檢測的一個指標(biāo)，而且不存在輻射問題。因此， Cyfra21-1或許是肺腺癌分化程度評估的更好選擇。當(dāng)然本研究發(fā)現(xiàn)也可以作為肺腺癌分化程度研究的一個補充。

這項研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顧性研究，樣本量較小，尤其是能確定肺腺癌分化程度的患者比例不高。其次，在患者選擇入組過程中可能存在一定的偏移性，即本研究的研究對象排除了由于樣本不足或活檢困難而難以確診的肺癌患者以及沒有進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測的患者。盡管如此，本研究的結(jié)論仍具有重要價值。

綜上所述，血清Cyfra21-1水平是肺腺癌分化程度的一個獨立預(yù)測因素，且為危險因素。Cyfra21-1作為一個間接評估肺腺癌分化程度的潛在指標(biāo)，對肺腺癌的個體化治療和預(yù)后評估具有重要價值。