陸登成 石安華 陳帥

【摘 要】 焦慮癥是臨床最常見的一種神經(jīng)癥，在臨床上以焦慮的情緒體驗(yàn)為主要特征，與中醫(yī)的“郁證”“驚悸”“不寐”等病證相似。丹梔逍遙散具有疏肝清熱、理氣健脾的功效，臨床單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合西藥或其他中醫(yī)方劑治療焦慮癥療效確切。其機(jī)制可能與修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損神經(jīng)元及調(diào)節(jié)HPA軸、GABAA受體的功能有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 丹梔逍遙散;焦慮癥;綜述

【中圖分類號(hào)】R749.053 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2020）2-0043-04

Abstract：Anxiety disorder is the most common type of neurosis in clinical practice. It is characterized by anxiety and anxiety in clinical practice， and is similar to the syndromes of “depression”，“convulsion”and“not convulsion”in traditional Chinese medicine. Dan Xiaoyao San has the effect of soothing the liver and clearing away heat， regulating qi and invigorating the spleen.It is effective in clinical application alone and in combination with western medicine or other traditional Chinese medicine to treat anxiety. Its mechanism may be related to repairing damaged neurons in the central nervous system and regulating the function of the HPA axis and GABAA receptors.

Keywords：Dan Xiaoyao San; Anxiety; Summary

焦慮癥又稱為焦慮性神經(jīng)癥，是臨床最常見的一種神經(jīng)癥，以焦慮情緒體驗(yàn)為主要臨床特征[1]。隨著生活環(huán)境的改變及生活節(jié)奏的加快，焦慮癥的發(fā)病呈逐年上升的趨勢(shì)，不僅影響人們的生活水平，也對(duì)學(xué)習(xí)、社交等帶來嚴(yán)重的困擾。關(guān)于焦慮癥的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要從神經(jīng)遞質(zhì)紊亂學(xué)說、內(nèi)分泌紊亂學(xué)說以及免疫紊亂學(xué)說等進(jìn)行解釋[2]。藥物治療上以苯二氮卓類（硝西泮、地西泮、阿普唑侖等）、氨甲酸酯類（甲丙氨酯、卡立普多等）、二苯甲烷類（定泰樂等）等藥物為主，臨床療效不完全滿意，且服藥時(shí)間長(zhǎng)、副作用明顯[3]。而中醫(yī)學(xué)并無“焦慮癥”之名，從其臨床表現(xiàn)來看該病的發(fā)病與中醫(yī)學(xué)的“郁證”“驚悸”“不寐”“心悸”“奔豚”“臟躁”“百合病”等病證相似[4-5]。中醫(yī)研究認(rèn)為，焦慮癥基本病機(jī)為情志失調(diào)，肝失疏泄，氣郁化火。因此，研究者們將目光轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)醫(yī)藥，期待能夠?qū)ふ业蒋熜Т_切且副作用較小的藥物。其中，丹梔逍遙散被廣泛應(yīng)用于焦慮癥的治療，且取得了良好的臨床效果[6-9]。

丹梔逍遙散載于薛新甫的《內(nèi)科摘要》，是基于《太平惠民和劑局方》中的名方“逍遙散”加梔子、牡丹皮而成（當(dāng)歸，白芍，茯苓，炒白術(shù)，北柴胡，牡丹皮，炒山梔，炙甘草），又稱為加味逍遙散、八味逍遙散，具有疏肝解郁，健脾和營，兼清郁熱之功效。一直被歷代醫(yī)家遵循為治療肝郁化火證之經(jīng)典驗(yàn)方，且方中諸藥合用正針對(duì)治療肝郁化火型焦慮患者的病機(jī)特點(diǎn)，受到臨床眾多醫(yī)家的親賴。筆者以中國知網(wǎng)/萬方文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫為主， 以“焦慮/焦慮癥”“丹梔逍遙散”“作用機(jī)制”為檢索關(guān)鍵詞， 以近年來丹梔逍遙散治療焦慮癥的實(shí)驗(yàn)研究、臨床療效觀察的參考文獻(xiàn)和書籍記載為基礎(chǔ)， 對(duì)丹梔逍遙散治療焦慮癥的研究概況綜述如下。

1 丹梔逍遙散治療焦慮癥的實(shí)驗(yàn)研究

1.1 丹梔逍遙散改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的焦慮樣行為 目前，焦慮癥的模型復(fù)制尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)驗(yàn)研究中采用較多的方法有社會(huì)互助模型、天敵暴露、社會(huì)隔離、母愛剝奪、飲水沖突、不確定性空瓶應(yīng)激、束縛應(yīng)激等方法。研究表明，上述方法均可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物探究行為抑制、恐懼反應(yīng)增加、社交行為減少等焦慮樣行為，如在高架十字迷宮的開臂的探究次數(shù)、停留的時(shí)間減少;礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)為中央格的探究格數(shù)減少，趨向于邊緣格，測(cè)試過程中排尿、排便次數(shù)明顯增加，頻繁修飾;在社會(huì)接觸上互嗅、互追的行為明顯減少，對(duì)其他動(dòng)物產(chǎn)生逃避或攻擊的行為[10-12]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，丹梔逍遙散可以改善多種應(yīng)激所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮樣行為。趙振武等[13]將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、丹梔逍遙散組，用不確定空瓶飲水應(yīng)激的方法復(fù)制肝郁化火證焦慮大鼠，其中丹梔逍遙散組在造模同時(shí)給予丹梔逍遙散水煎液按每天14g/kg的劑量灌胃給藥，經(jīng)治療14d后丹梔逍遙散組大鼠焦慮樣行為明顯改善。李寧等[14]通過比較丹桅逍遙散和丁螺環(huán)酮對(duì)不確定空瓶飲水應(yīng)激焦慮大鼠行為學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)，丹桅逍遙散療效明顯優(yōu)于丁螺環(huán)酮。在另一項(xiàng)研究中，董寧等[15]也證實(shí)了丹梔逍遙散可以改善空瓶飲水應(yīng)激誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮樣行為。丹梔逍遙散除了能緩解單一因素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮樣行為外，在多種方法聯(lián)合應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮模型上也表現(xiàn)出了良好的治療效果。王雯龍等[16]、馬向鋒等[17]將32只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組（蒸餾水）、中藥組（丹梔逍遙散）、西藥組（鹽酸丁螺環(huán)酮），采用天敵暴露聯(lián)合飲水沖突的方法成功復(fù)制焦慮模型，結(jié)果顯示丹梔逍遙散治療組的焦慮樣行為較模型組明顯緩解，且療效優(yōu)于鹽酸丁螺環(huán)酮治療組。不僅如此，丹梔逍遙散還能改善束縛、電擊、4℃冰水游泳、禁食、禁水等5種方式交替使用所致的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮樣行為[18]。因此，丹梔逍遙散可以明顯改善各種應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮動(dòng)物模型的焦慮樣行為。

此外，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和群居接觸實(shí)驗(yàn)是行為藥理實(shí)驗(yàn)中常用的篩選和觀察抗焦慮藥物的可靠實(shí)驗(yàn)方法[19]。徐志偉等[20]比較逍遙散和丹梔逍遙散對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠行為學(xué)的影響發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)中藥復(fù)方均能增加大鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和群居接觸實(shí)驗(yàn)的群居接觸時(shí)間、跨越格子數(shù)、豎起次數(shù)，但以丹梔逍遙散作用更佳。因此，丹梔逍遙散在預(yù)防實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮樣行為上也具有一定的優(yōu)勢(shì)。

臨床上引發(fā)焦慮的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，多種模型復(fù)制方法的聯(lián)合應(yīng)激更好的模擬臨床發(fā)病情況，丹梔逍遙散能明顯改善多種應(yīng)激誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮樣行為，其治療效果在實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步證實(shí)。因此，丹梔逍遙散具有防治焦慮癥的作用，但由于中藥方劑具有多靶點(diǎn)共同作用的特點(diǎn)，對(duì)其治療機(jī)制的探討將有助于更全面的認(rèn)識(shí)本方。

1.2 丹梔逍遙散治療焦慮癥動(dòng)物模型的機(jī)制 Papez是一種與情感關(guān)系密切的由海馬、乳頭體、丘腦前核、杏仁核復(fù)合體、扣帶回、馬旁回、海馬構(gòu)成的閉合環(huán)路[21]。研究表明，Papez電路內(nèi)的結(jié)構(gòu)參與不同焦慮的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?dāng)Papez環(huán)路受損時(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)出焦慮樣行為[22]。董寧等[15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹梔逍遙散治療的Wistar大鼠較模型組腦內(nèi)Papez環(huán)路相關(guān)區(qū)域細(xì)胞凋亡率明顯減少，結(jié)果表明，丹梔逍遙散在一定程度上干預(yù)和防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)組織。因此，丹梔逍遙散可通過抑制Papez環(huán)路神經(jīng)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的信號(hào)傳導(dǎo)來達(dá)到治療減輕焦慮的作用。

海馬是應(yīng)激損傷的敏感區(qū)，一系列應(yīng)激均可導(dǎo)致海馬神經(jīng)細(xì)胞丟失，神經(jīng)樹突萎縮，突觸點(diǎn)減少，最終誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的焦慮樣行為的產(chǎn)生。研究表明，丹梔逍遙散可通過有效調(diào)控蛋白磷酸酶2A （ protein phosphatase 2A，PP2A） 活性，引起α-突觸核蛋白 （ α-synuclein，α-syn ）C端129位的絲氨酸磷酸化/去磷酸化，從而調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體（ glucocorticoid receptor，GR）活性，抗海馬神經(jīng)元凋亡，達(dá)到修復(fù)受損的海馬神經(jīng)元，抗焦慮的作用[23-24]。董寧等[25]的研究顯示，丹梔逍遙散可以增強(qiáng)焦慮大鼠海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖及向神經(jīng)元的定向分化，促進(jìn)細(xì)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和機(jī)體恢復(fù)。此外，馬向鋒等[17]研究發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散可以明顯抑制焦慮模型大鼠海馬CA2、CA3區(qū)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)受損神經(jīng)元細(xì)胞的恢復(fù)。因此，丹梔逍遙散可以通過修復(fù)受損的海馬神經(jīng)元發(fā)揮抗焦慮的作用。

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是體內(nèi)主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)情感障礙中起到關(guān)鍵作用。在應(yīng)激原的影響下丘腦室旁核（PVN）釋放腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）激活HPA軸，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮 （CORT）[26-27]。因CORT是HPA軸的終末產(chǎn)物，故而常作為研究應(yīng)激的最經(jīng)典、最重要的指標(biāo)之一。吳麗麗等[18]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹梔逍遙散治療的Wistar焦慮大鼠下丘腦釋放CRH 、CORT水平較模型組明顯降低，抑制了HPA軸的活性。因此，丹梔逍遙散對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)可能是其臨床治療焦慮癥的重要機(jī)制之一。

γ-氨基丁酸（GABA）是已知能夠抵消興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸作用的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明，GABA水平的急劇增加與焦慮情緒和焦慮量表的改善呈正相關(guān)[28]。Mizowaki M等[29]的研究表明，丹梔逍遙散提取物（TJ-24）通過神經(jīng)甾體合成刺激GABA A / BDZ受體增加GABA含量來緩解抗焦慮。此外Guo QY等[30]的研究也證實(shí)丹梔逍遙散可以刺激GABAA受體增加神經(jīng)系統(tǒng)中GABA的含量，從而緩解實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的焦慮樣行為。

中醫(yī)藥治療疾病是多靶點(diǎn)多途徑共同作用的結(jié)果，丹梔逍遙散對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損神經(jīng)元的修復(fù)及HPA軸、GABAA受體的調(diào)節(jié)，可能是其治療焦慮癥的潛在機(jī)制，但各個(gè)機(jī)制之間存在的聯(lián)系尚待研究?？上驳氖堑d逍遙散在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，且療效肯定。

2 丹梔逍遙散治療焦慮的臨床研究

近年來，丹梔逍遙散被廣泛的運(yùn)用于焦慮癥的治療，療效確切。研究證實(shí)，經(jīng)丹梔逍遙散治療的肝郁化火型廣泛性焦慮患者，其漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分及焦慮自我評(píng)定量表 （SAS）明顯降低[6， 31-32]。其中，鄧源等[33]將80例焦慮癥患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，分別給予丹梔逍遙散及黛力新口服治療6 周后結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組HAMA及匹茲堡睡眠質(zhì)數(shù)（ PSQI） 量表評(píng)分、副作用均明顯降低。在另一項(xiàng)研究中，熊飛等[34]將200例焦慮患者隨機(jī)分為兩組，即對(duì)照組（對(duì)照組輕中度焦慮癥患者口服黛力新片，嚴(yán)重焦慮患者口服枸櫞酸坦度螺酮片）和觀察組（對(duì)照組相同的基礎(chǔ)治療+丹梔逍遙散），經(jīng)治療8周后發(fā)現(xiàn)觀察組HAMA評(píng)分、副作用顯著低;總有效率及生活質(zhì)量顯著高于對(duì)照組。因此丹梔逍遙散對(duì)輕、中、重度焦慮癥的治療上均可收到較好的療效，且有研究證實(shí)，其與黛力新合用時(shí)，還能減輕黛力新的毒副作用[35-36]。此外，研究者將丹梔逍遙散聯(lián)合西藥艾司唑侖[37]、米氮平[38-39]及中藥制劑合酸棗仁湯[40]、醒腦解郁膠囊[41]、心腦靜片[42]等治療焦慮性失眠患者，療效及副作用均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用西藥和中藥制劑。因此，丹梔逍遙散的臨床療效確切、副作用小，且在聯(lián)合用藥上還能取到增效減毒的作用，為患者減輕焦慮情緒所帶來的痛苦，提高生活質(zhì)量。

3 小結(jié)

綜上所述，丹梔逍遙散作為臨床治療肝郁化火型焦慮癥的基礎(chǔ)方，在臨床上療效確切，相對(duì)西藥治療副作用小。因此，得到了廣泛的應(yīng)用。在焦慮癥動(dòng)物模型上，丹梔逍遙散也能明顯改善實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕箲]樣行為。其機(jī)制主要是調(diào)節(jié)Papez環(huán)路、海馬神經(jīng)元、HPA軸、GABAA受體促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復(fù)、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)及內(nèi)分泌紊亂，最終緩解焦慮。但中醫(yī)藥治療疾病具有多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)，其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步完善。此外，基于焦慮癥的發(fā)病規(guī)律及丹梔逍遙散的組方特點(diǎn)和應(yīng)用研究，可以將其應(yīng)用于肝郁化火型焦慮癥的動(dòng)物模型評(píng)價(jià)，嘗試從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度揭示中醫(yī)肝郁化火型焦慮癥的疾病本質(zhì)。

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（收稿日期：2019-10-18 編輯：程鵬飛）