周韻秀,宋明輝,王小龍,于海濤

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210046)

JAK2激酶是治療骨髓增殖性腫瘤(MPN)和B細(xì)胞急性淋巴白血病(B-ALL)的重要靶標(biāo)，瑞士諾華制藥有限公司在研究JAK2Ⅱ型激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)時(shí)，發(fā)現(xiàn) CHZ868能夠通過(guò)抑制JAK2-STAT信號(hào)通路的異常激活治療MPN和B-ALL[1-13]。

目前，CHZ868的合成報(bào)道較少。2005年Okaniwa等[14]在專(zhuān)利中提供了一種芳基-苯并咪唑的合成方法，以4-氨基-3-硝基苯酚為起始原料，將氨基甲基化后，成醚再霍夫曼降解得到芳氧基吡啶-2-胺類(lèi)化合物，乙?；瓦€原硝基后通過(guò)芳基異氰酸酯構(gòu)建苯并咪唑環(huán)得到CHZ868類(lèi)似物。該路線(xiàn)反應(yīng)選擇性較差，副產(chǎn)物多，后處理較繁瑣。2018年，龔頂?shù)萚15]以3-甲基-2-硝基苯胺為起始原料，在4-位選擇性引入羥基，并將氨基甲基化后成醚，接著通過(guò)霍夫曼降解得到2-氨基吡啶類(lèi)化合物，再經(jīng)乙?；?、脫保護(hù)還原硝基得到關(guān)鍵中間體，最后與硫代異氰酸酯反應(yīng)構(gòu)建苯并咪唑得到最終產(chǎn)物CHZ868。該方法原材料原料較貴，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間偏長(zhǎng)。

為優(yōu)化CHZ868的合成路線(xiàn)，本文以1-硝基-3-甲氧基甲苯為原料，經(jīng)硝基還原后乙酰化，引入硝基，脫乙?；蟀被肂oc保護(hù)，將硝基轉(zhuǎn)化成甲氨基得到化合物4，再和異硫氰酸酯5構(gòu)建苯并咪唑環(huán)從而合成化合物6，脫甲基后再通過(guò)親核取代成醚連接吡啶部分，最后通過(guò)保護(hù)基保護(hù)氨基提高選擇性，將伯氨進(jìn)行乙?；玫紺HZ868(Scheme 1)，總收率6.24%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和LC-MS確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo ScientificTMQ ExactiveTMFocus 型四極桿-軌道阱質(zhì)譜儀；Agilent 1100型高效液相色譜儀;Shimadzu-8A型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1-甲氧基-2-甲基-3-氨基(2)的合成

氬氣保護(hù)下，向三頸瓶中依次加入化合物133.0 g(197.4 mmol)，活性炭3.3 g(10wt%)，三氯化鐵33.2 g(19.74 mmol)和95%乙醇350 mL，升溫至35 ℃(浴溫)，緩慢滴加50%水合肼98.7 g(987 mmol)，滴畢，保溫50 min；加熱至45 ℃，反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×200 mL)洗滌，真空干燥，濃縮得紅棕色油狀液體A。

將A,三乙胺79.9 g(789.6 mmol)和二氯甲烷250 mL攪拌均勻，冰浴保持0 ℃，滴加醋酸酐100.8 g(987.0 mmol)的二氯甲烷(150 ml)溶液，滴畢(50 min)，攪拌30 min;升至室溫，攪拌下反應(yīng)8 h。用冰水(約300 mL)淬滅反應(yīng)，分液，用DCM(3×150 mL)萃取水相，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(3×200 mL)洗滌，真空干燥，濃縮得白色固體B。

將B和醋酸酐 500 mL加入反應(yīng)瓶中，攪拌使其形成混懸液，冰鹽浴冷卻(-10 ℃)，滴加發(fā)煙硝酸18.7 g(296.1 mmol),滴畢(40 min)，攪拌反應(yīng)15 min。滴加至冰水(約500 g)中，用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 7～ 8，用二氯甲烷(3×500 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×500 mL)洗滌，真空干燥，濃縮得黃棕色固體C。

將C和6.0 M濃鹽酸480 mL加入反應(yīng)中，攪拌下升溫至115 ℃，反應(yīng)2 h。冰水冷卻，用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 8～9，用二氯甲烷(3×400 mL)萃取，合并有機(jī)物，用飽和食鹽水(3×400 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)=20/1/1～20/4/1]純化得黃色針狀固體215.8 g，產(chǎn)率43.9%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ:8.08(d,J=9.6 Hz,1H,ArH),6.35(d,J=9.6 Hz,1H,ArH),6.19(s,2H,NH2),3.89(s,3H,OCH3),2.05(s,3H,CH3);13C NMR(CDCl3,500 MHz)δ:162.20,144.92,127.83,126.03,110.04,101.18,56.08,8.95。

(2) 3-甲基-4-甲氧基-2-[雙[((1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]硝基苯(3)的合成

在圓底燒瓶中加入化合物215.8 g(86.73 mmol)，二碳酸二叔丁酯47.3 g(216.83 mmol)，4-二甲氨基吡啶21.2 g(173.46 mmol)和四氫呋喃240 mL，加熱至75 ℃，反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，加入冰水300 mL，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×300 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=20/1/1～15/5/1)純化得亮黃色固體333.0 g，產(chǎn)率99.5%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ:8.03(d,J=9.1 Hz,1H,ArH),6.86(d,J=9.1 Hz,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),2.12(s,3H,CH3),1.38(s,18H,Boc-H);13C NMR(CDCl3,125 MHz)δ:161.85,150.19,139.35,133.63,127.55,124.58,108.63,83.36,56.26,27.88,10.65;LC-MSm/z:Calcd for C18H26N2O7{[M+Na]+}405.1632,found 405.1628。

(3) 3-甲基-4-甲氧基-2-[雙((1,1-二甲基乙氧基)羰基)氨基]苯胺(4)的合成

在圓底燒瓶中加入化合物333.0 g(86.29 mmol)，鈀/碳3.3 g(10wt%)和甲醇330 mL，氫氣氛圍，攪拌下反應(yīng)48 h。過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物加入甲酸2.1 mL和甲酸乙酯213 mL，攪拌使其混合均勻，加熱至60 ℃反應(yīng)3 h；濃縮，殘余物溶于340 mL無(wú)水四氫呋喃中，氬氣保護(hù)，滴加1.0 M硼烷-四氫呋喃溶液260 mL(260 mmol)，滴畢(80 min),攪拌下于0 ℃反應(yīng)8 h。滴加甲醇約45 mL，滴畢攪拌15 min；加入冰水約200 mL和1.0 M氫氧化鈉25 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×150 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=20/1/1～15/5/1)純化得黃棕色固體427.6 g，產(chǎn)率86.84%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ:6.78(d,J=8.8 Hz,1H,ArH),6.75(d,J=9.0 Hz,1H,ArH),6.45(d,J=8.8 Hz,1H,NH),3.76(s,3H,OCH3),2.79(s,3H，NCH3),2.04(s,3H,CH3),1.39(s,18H,Boc-H);13C NMR(CDCl3,125 MHz)δ151.76,149.80,140.17,125.98,125.42,111.76,108.00,82.49,56.57,31.33,27.94,10.72;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H30N2O5{[M+H]+}367.2226，found 367.2227。

(4) 4-甲氧基-N,1,3-二甲基苯-1,2-二胺三鹽酸鹽(6)的合成

在圓底燒瓶中加入化合物427.6 g(75.32 mmol)和乙酸乙酯500 mL，滴加鹽酸的1,4-二氧六環(huán)(30 mL)溶液，攪拌下反應(yīng)16 h。過(guò)濾，濾餅溶于40 mL二甲基亞砜中，一次性加入碳酸鉀3.5 g(25.0 mmol)，于20 ℃攪拌30 min；冷卻至15 ℃，在2 h內(nèi)滴加51.9 g(10.8 mmol)的二甲基亞砜(28 mL)溶液，攪拌下于15～ 20 ℃保溫反應(yīng)1.5 h。依次加入碳酸鉀3.1 g(22.0 mmol)和碘2.6 g(10.0 mmol)，加熱至45 ℃保溫4 h；加熱至80 ℃，反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，倒入冰水(約150 mL)中，用二氯甲烷(3×80 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和硫代硫酸鈉(2×50 mL)和飽和食鹽水(2×50 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10/1/1～15/5/1)純化得淡粉色固體62.5 g，產(chǎn)率81.1%;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:8.52(s,1H,NH),8.12～8.07(m,1H，F(xiàn)-ArH),7.31(t,J=10.2 Hz,1H,F-ArH),7.09(t,J=8.9 Hz,1H,F-ArH),7.04(d,J=8.9 Hz,1H,ArH),6.74(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),3.76(s,3H,OCH3),3.63(s,3H,NCH3),2.26(s,3H,Ph-CH3);13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ:158.03,156.36,154.72,152.44,150.93,141.46,129.21,125.70,123.33,113.33,111.05,111.02,110.88,110.85,104.86,104.62,104.20,104.01,103.98,103.79,56.33,29.05,10.10;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C16H15N3OF2{[M+H]+}304.1252,found 304.1256。

(5) 2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(7)的合成

在圓底燒瓶中加入61.0 g(3.3 mmol)，氫溴酸吡啶鹽1.6 g(9.9 mmol)和氯化鈉2.0 g,攪拌下于250 ℃反應(yīng)15 min。冷卻至室溫，用乙酸乙酯100 mL洗滌，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物真空干燥得深色油狀液體，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：B=V(二氯甲烷)/V(甲醇)=100/1～20/1]純化得淡黃色固體7859 mg，產(chǎn)率89.9%；1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:8.55(s,1H,NH),8.41(s,1H,OH),8.08(td,J=9.3 Hz,6.1 Hz,1H,F-ArH),7.30(ddd,J=11.7 Hz,8.9 Hz,2.9 Hz,1H,F-ArH),7.07(dq,J=9.3 Hz,4.6 Hz,2.8 Hz,1H,F-ArH),6.89(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),6.58(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),3.59(s,3H，N-CH3),2.22(s,3H,Ph-CH3);13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ:150.16,149.87,141.52,127.76,125.99,125.90,122.82,122.81,122.76,122.74,111.35,111.02,110.99,110.84,110.81,108.30,104.91,104.14,103.95,103.93,103.74,28.99,10.18;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C15H13N3OF2{[M+H]+}290.1099，found 290.1099。

(6) (2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-5-((2-硝基吡啶-4-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(9)的合成

在圓底燒瓶中加入7599 mg(2 mmol)的無(wú)水DMF(15 mL)溶液，分兩次加入碳酸鉀415 mg(3 mmol)，攪拌15 min；于66 ℃滴加8317 mg(1.0 mmol)的無(wú)水DMF(15 mL)溶液，滴畢(3 h)，攪拌1 h；加熱至80 ℃，反應(yīng)7 h。冷卻至室溫，倒入冰水(約100 mL)中，用10%異丙醇的二氯甲烷溶液(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10/1/0～15/5/1)純化得黃色固體9288 mg，產(chǎn)率35%；1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:8.72(s,1H,NH),8.49(d,J=5.6 Hz,1H,Pyr-H),8.05(td,J=9.1 Hz,6.0 Hz,1H,F-ArH),7.55(d,J=2.4 Hz,1H,Pyr-H),7.37～7.31(m,1H,F-ArH),7.30～7.25(m,1H，,Pyr-H),7.28(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),7.10(td,J=8.8 Hz,2.8 Hz,1H,F-ArH),6.90(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),3.73(s,3H，N-CH3),2.18(s,3H,Ph-CH3);13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ:167.95,158.61,158.52,158.32,156.69,156.59,154.95,154.85,152.98,152.88,151.88,145.17,141.79,132.45,125.19,125.10,124.34,124.26,117.71,116.50,112.72,111.16,111.13,110.98,110.95,106.78,104.79,104.32,104.13,104.11,103.92,29.26,10.19;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H15N5O3F2{[M+H]+}412.1212，found 412.1216。

(7) 5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-N-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(10)的合成

氬氣保護(hù)下，在圓底燒瓶中加入化合物9165 mg(0.40 mmol)，活性炭16.5 g(10wt%)，三氯化鐵7 mg(0.04 mmol)和95%乙醇5 mL，于30 ℃攪拌均勻；滴加50%水合肼1.0 mL(10 mmol)，滴畢，加熱至50 ℃，反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，過(guò)濾,濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10/1/1～10/5/1)純化得淡黃色固體10153 mg，產(chǎn)率99.9%;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:8.63(s,1H,NH),8.05(td,J=9.3 Hz,6.0 Hz,1H,F-ArH),7.74(d,J=5.8 Hz,1H,Pyr-H),7.33(ddd,J=11.6 Hz,8.9 Hz,2.9 Hz,1H,F-ArH),7.20(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.10(t,J=8.7 Hz,1H,F-ArH),6.78(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),6.09(dd,J=5.8 Hz,2.2 Hz,1H,Pyr-H),5.80(s,2H,NH2),5.64(d,J=2.3 Hz,1H,Pyr-H),3.70(s,3H,N-CH3),2.17(s,3H,Ph-CH3);13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ:166.24,161.56,159.96,158.64,158.47,156.28,156.16,154.97,154.85,152.53,152.41,151.37,149.16,145.85,141.53,131.75,123.84,118.15,113.60,111.18,111.14,110.96,110.93,106.25,104.35,104.11,104.08,103.84,101.42,92.40,29.17,10.29;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H17N5OF2{[M+H]+}382.1472,found 382.1474。

(8) 叔丁基(4-((2-(((芐氧基)羰基)(2,4-二氟苯基)氨基)-1,4-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)吡啶2-氨基)(三苯甲基)氨基甲酸酯(11)的合成

冰水浴冷卻，在圓底燒瓶中加入1040 mg(0.11 mmol)，三乙胺21 mg(0.21 mmol)和二氯甲烷3 mL，攪拌下在15 min內(nèi)分兩批加入三苯甲基氯44 mg(0.16 mmol)，逐漸升溫至室溫，反應(yīng)16 h。倒入冰水(5 mL)中，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×5 mL)洗滌，真空干燥，濃縮得到棕色固體D。

冰水浴冷卻，在圓底燒瓶中加入D，三乙胺21 mg(0.21 mmol)和二氯甲烷3 mL，攪拌下在15 min內(nèi)分批加入二碳酸二叔丁酯44 mg(0.16 mmol)，逐漸升溫至室溫，攪拌下反應(yīng)16 h。倒入冰水(5 mL)中，用二氯甲烷(3×5 mL3)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物溶于無(wú)水DMF 10 mL中，分兩次加入氫化鈉10 mg(0.25 mmol)，攪拌30 min；滴加芐氧基碳酰氯43 mg(0.25 mmol)，攪拌下反應(yīng)16 h。倒入冰水(10 mL)中，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，真空干燥，濃縮得黃色固體11。

(9) CHZ868的合成

冰水浴冷卻，在圓底燒瓶中加入11的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴加三氟乙酸2.5 mL,滴畢，攪拌下反應(yīng)2 h。逐漸升溫至室溫，攪拌下反應(yīng)4 h。倒入冰水(10 mL)中，用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 8，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，真空干燥，濃縮，殘余物加入三乙胺83 μL(0.60 mmol)和二氯甲烷(5 mL)中，滴加醋酸酐47 μL(0.50 mmol),滴畢，加熱至40 ℃，攪拌下反應(yīng)24 h。倒入冰水(約10 g)中，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，真空干燥，濃縮得黃色固體E。

在圓底燒瓶中加入E，10%鈀碳6.2 g(10wt%)和甲醇8 mL，氫氣氛圍，反應(yīng)16 h。過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑B：100/1～100/3)純化得白色固體CHZ868 26 mg，總產(chǎn)率40.67%;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:10.47(s,1H,AcN-H),8.68(s,1H,NH),8.11(d,J=5.7 Hz,1H,Pyr-H),8.06(td,J=9.1 Hz,5.7 Hz,1H,F-ArH),7.54(d,J=2.4 Hz,1H,Pyr-H),7.35(ddd,J=11.6 Hz,8.9 Hz,2.9 Hz,1H,F-ArH),7.22(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.16～ 7.08(m,1H,F-ArH),6.81(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),6.53(dd,J=5.7 Hz,2.4 Hz,1H,Pyr-H),3.72(s,3H,NCH3),2.16(s,3H,Ph-CH3),2.00(s,3H,Ac-H);13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ:169.30,166.54,153.86,151.54,149.27,145.69,141.57,132.04,131.94，125.39,125.36,125.26,125.21,124.11,124.09,124.02,124.00,117.93,113.30,111.20,111.17,110.99,107.05,106.41,104.38,104.15,104.12,103.88,99.62,31.32,23.88,10.31。

在本文設(shè)計(jì)的CHZ868合成路線(xiàn)中，總步驟有19步，其中僅9步需要柱層析純化，有12步反應(yīng)溫度為0 ℃或室溫。

在合成路線(xiàn)的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象：在將化合物1中的硝基官能團(tuán)還原為氨基時(shí)，分別嘗試多種還原條件，例如，使用Pd/C(10%)催化氫化時(shí),反應(yīng)速度緩慢，若反應(yīng)時(shí)間不充分會(huì)停留在中間體狀態(tài)，歷時(shí)4 d終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率也不到50%，而使用HCl/Fe或HCl/SnCl2等體系還原時(shí)，產(chǎn)率最高不超過(guò)80%。只有使用水合肼作為氫源，產(chǎn)率較高(99%)。

合成化合物3時(shí)，由于乙酰氨基和甲氧基都是供電子基團(tuán)，導(dǎo)致4,6-位都有可能被硝化，且硝酸過(guò)量會(huì)導(dǎo)致二硝化產(chǎn)物生成，當(dāng)量使用硝酸又會(huì)導(dǎo)致原料轉(zhuǎn)化率降低。通過(guò)調(diào)整反應(yīng)溫度為-10 ℃左右，4-位硝化的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率可達(dá)95%。雖然依舊生成了些雜質(zhì)，但是不影響下一步還原后產(chǎn)物的分離純化，所以硝化反應(yīng)可以和還原反應(yīng)兩步合并后純化。

將化合物3中的硝基官能團(tuán)還原成氨基時(shí)，發(fā)現(xiàn)Pd/C催化，常壓氫氣氛圍中還原反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到99%，產(chǎn)物純凈，其他還原條件在進(jìn)行mg級(jí)別反應(yīng)時(shí)和Pd催化還原差異較小，但是在進(jìn)行大于10 g規(guī)模的反應(yīng)時(shí)，HCl/Fe、HCl/SnCl2以及水合肼/FeCl3體系都會(huì)產(chǎn)生大量中間體，難以判斷反應(yīng)是否進(jìn)行徹底。

合成化合物6時(shí)，嘗試使用異氰酸酯進(jìn)行閉環(huán)，非閉環(huán)產(chǎn)物較多，產(chǎn)率不超過(guò)40%，且在文獻(xiàn)[16]條件下產(chǎn)率高于80%。在化合物6進(jìn)行脫酚甲基反應(yīng)時(shí)，使用文獻(xiàn)方法[17-21]，如常規(guī)的BBr3作為脫甲基試劑，反應(yīng)結(jié)果尚可接受，但是在后處理時(shí)出現(xiàn)了大量黏稠物，且原料發(fā)煙強(qiáng)烈。

合成化合物7時(shí)，則必須用4-氯-2-硝基吡啶(8)，若使用4-氯-2-氨基吡啶作為原料，芳香親核取代幾乎不能發(fā)生。在最后進(jìn)行化合物10的乙?；磻?yīng)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán)上伯氨基的親核能力不如另外一種仲胺，導(dǎo)致絕大多數(shù)產(chǎn)物都是仲胺乙酰化產(chǎn)物以及二乙?；a(chǎn)物，只有極少量目標(biāo)化合物CHZ868。因此，選擇大位阻保護(hù)基三苯甲基(Trt)和叔丁氧羰基(Boc)先保護(hù)伯氨基，再用芐氧羰基(Cbz)保護(hù)仲胺基，在三氟乙酸條件下脫除Trt和Boc后進(jìn)行乙?；?，再催化氫化脫去Cbz到目標(biāo)終產(chǎn)物CHZ868。

采用廉價(jià)易得的1-硝基-3-甲氧基甲苯為原料，經(jīng)常規(guī)反應(yīng)合成了JAK2II型抑制劑CHZ868。雖然反應(yīng)步驟較多，路線(xiàn)較長(zhǎng)，但是盡量避開(kāi)了高價(jià)、高毒、高危的反應(yīng)條件，且絕大多數(shù)步驟后處理簡(jiǎn)單，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。