曹夢(mèng)函，陳昊，韓正祥，杜秀平

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇徐州 221000

研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)于初治后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），二線治療采用單藥化療控制腫瘤進(jìn)展的效果不佳，特別是對(duì)于存在基因突變的NSCLC 患者，不能有效延長(zhǎng)生存時(shí)間[1]。NSCLC 靶向治療是近年臨床研究熱點(diǎn)之一，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)靶點(diǎn)，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑用于治療NSCLC 在前期研究中也已收到顯著臨床效果[2]。 鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的靶向治療藥物，經(jīng)研究證實(shí)對(duì)晚期NSCLC、甲狀腺髓樣癌等多種惡性腫瘤有效，而且毒性反應(yīng)可控，用于NSCLC三線治療效果顯著且安全可靠[3]。 但是目前，臨床關(guān)于該品用于晚期NSCLC 二線治療以及該品聯(lián)合其他藥物治療晚期NSCLC 的研究和報(bào)道較少， 文章方便擇取2017 年6 月—2019 年6 月該院收治的114 例晚期NSCLC 患者為例，探究其應(yīng)用療效及安全性，以期為臨床用藥治療提供依據(jù)和參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該院收治的晚期NSCLC 患者中方便擇取114 例為研究對(duì)象， 依據(jù)治療方法不同分為3 組。 A 組（38例）：男23 例，女15 例；年齡48～73 歲，平均（60.8±11.3）歲；腺癌26 例，鱗癌12 例；TNM ⅢIIIb 期10 例，IV 期28 例；二線治療13 例，三線治療25 例。 B 組（38例）：男24 例，女14 例；年齡46～74 歲，平均（61.0±12.1）歲；腺癌24 例，鱗癌13 例，腺鱗癌1 例；TNM ⅢIIIb 期12 例，IV 期26 例；二線治療12 例，三線治療26例。 C 組（38 例）：男22 例，女16 例；年齡44～75 歲，平均（60.5±12.8）歲；腺癌26 例，鱗癌11 例，腺鱗癌1 例；TYNM ⅢIIIb 期11 例，IV 期27 例；二線治療14 例，三線治療24 例。 3 組基線資料兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)證實(shí)晚期NSCLC，TNM ⅢIIIb 期或IV 期，既往未行外科手術(shù)，有藥物治療史，后進(jìn)展或復(fù)發(fā)， 該次為二線或三線治療， 化療用藥多西他賽；年齡18～75 歲者；CT 檢查顯示至少有一個(gè)可測(cè)量靶病灶， 病灶最長(zhǎng)徑≥1 cm， 滿足實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)級(jí)0～2 級(jí)；合并表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；研究經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)： 合并小細(xì)胞肺癌；75 歲以上高齡老人；近1 個(gè)月內(nèi)抗腫瘤治療史者；合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病，不能配合治療或影響療效評(píng)價(jià)者；大咯血高危風(fēng)險(xiǎn)者；存在癥狀性腦轉(zhuǎn)移者；既往靶向治療史；無法吞咽藥物者；治療不足3 個(gè)周期，未獲得完整臨床資料者。

1.3 方法

A 組常規(guī)化療，患者用藥多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543；規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）。 用法用量：用藥前， 預(yù)防性口服或靜滴地塞米松減少水鈉潴留及抗過敏，肌注異丙嗪預(yù)防藥源性惡心嘔吐，患者每次用藥75 mg/m2，緩慢靜脈滴注，第1 天給藥，21 d 為1 個(gè)周期，具體用藥時(shí)機(jī)和劑量根據(jù)患者不良反應(yīng)程度及耐受情況適當(dāng)調(diào)整， 用藥至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)明顯不耐受時(shí)結(jié)束治療。

B 組患者用藥鹽酸安羅替尼膠囊 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004；規(guī)格12 mg×7 s）。用法用量：12 mg/d（1片），口服，連服2 周（14 d），停藥1 周（7 d），21 d 為1 個(gè)周期，期間密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)，適時(shí)予以對(duì)癥治療、停藥和（或）調(diào)整劑量等方式處理，用藥至患者病情進(jìn)展或出現(xiàn)明顯不耐受時(shí)結(jié)束治療。

C 組患者以常規(guī)化療聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，患者化療用藥與治療方案同A 組， 在此基礎(chǔ)上加用鹽酸安羅替尼口服，具體用藥方法及療程同B 組。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

于治療前1 d 及治療3 個(gè)周期后復(fù)查CT， 評(píng)價(jià)3組療效。 療效評(píng)價(jià)參照RECIST1.1 版，非淋巴結(jié)病變完全消融，淋巴結(jié)短軸＜1 cm—完全緩解（CR）；腫瘤負(fù)荷減少≥30%—部分緩解（PR），出現(xiàn)新病灶或原有腫瘤負(fù)荷增加≥20%—疾病進(jìn)展（PD）；不符合CR/PR/PD 標(biāo)準(zhǔn)—疾病穩(wěn)定（SD）。 統(tǒng)計(jì)3 組腫瘤客觀緩解率（ORR，CR 與PR 患者占比）與疾病控制率（DCR，CR、PR 與SD患者占比）。 對(duì)3 組進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，記錄3 組無進(jìn)展生存期（PFS，入組至疾病發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間）與總生存期（OS，入組至任何原因引起死亡的時(shí)間）。 另外，統(tǒng)計(jì)3組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率， 參照NCI-CTCAE 4.0 版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，以III 級(jí)及以上為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)以SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，多組差異比較以F 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比（%）表示，組間差異比較以χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià)

B 組ORR 與DCR 高于A 組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.112、6.917，P＜0.05），C 組ORR 與DCR 高于A 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.138、9.708；P＜0.05），C 組ORR與DCR 高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.853、5.081，P＜0.05），見表1。

表1 3 組患者近期療效評(píng)價(jià)比較

2.2 遠(yuǎn)期生存評(píng)價(jià)

B 組PFS 長(zhǎng)于A 組，C 組PFS 長(zhǎng)于A 組和B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=132.900，P＜0.05），B 組、C 組OS 長(zhǎng)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.730，P＜0.05），見表2。

表2 3 組遠(yuǎn)期療效比較[(±s)，月]

表2 3 組遠(yuǎn)期療效比較[(±s)，月]

注：與A 組比較*P＜0.05，與B 組比較#P＜0.05

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2.3 用藥安全性評(píng)價(jià)

3 組胃腸道癥狀、肝腎功能損傷、乏力發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B、C 兩組高血壓、手足綜合征發(fā)生率高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但B、C兩組間高血壓、 手足綜合征發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。 不良反應(yīng)程度方面，A 組嚴(yán)重不良反應(yīng)4 例（10.53%），B 組嚴(yán)重不良反應(yīng)5 例（13.16%），C組嚴(yán)重不良反應(yīng)5 例（13.16%），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3 組患者主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

靶向治療其優(yōu)勢(shì)在于藥物特異性與致癌位點(diǎn)結(jié)合發(fā)生作用，精準(zhǔn)度高，可以提高腫瘤細(xì)胞殺滅效果，同時(shí)減少對(duì)腫瘤周圍正常組織細(xì)胞的毒性作用， 減少不良反應(yīng)[4]。

鹽酸安羅替尼是近年新應(yīng)用于臨床的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，屬于多靶點(diǎn)型血管靶向藥物[5]，可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、VEGF 受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFR）和干細(xì)胞因子受體（MGF）等多靶點(diǎn)[6]。 血管生成是惡性腫瘤重要特征，國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，遺傳和表觀遺傳可以誘導(dǎo)血管腫瘤表型轉(zhuǎn)變?yōu)樾卵苌桑?為惡性腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)， 從而加速生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。 鹽酸安羅替尼作為血管靶向藥物，可以通過特異性抑制血管生成生長(zhǎng)因子等機(jī)制來阻斷血管生成，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 由于抑制靶點(diǎn)多，鹽酸安羅替尼較一般的抗血管生成靶向藥物的抗腫瘤作用效果更強(qiáng)[9]。 該品為我國(guó)自主研發(fā)靶向藥物，ⅡII 期臨床研究證實(shí)以該品治療三線及以上小細(xì)胞肺癌，PFS延長(zhǎng)了3.4 個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低81.%[10]。 該品在臨床上目前也主要用于晚期NSCLC 的三線及以上治療，但也有關(guān)于一、二線治療的報(bào)道[11]。 有學(xué)者指出[12]，安羅替尼單藥使用即有明顯的抗腫瘤效果，但以此聯(lián)合化療使用， 可以發(fā)揮抗腫瘤疊加效用， 有助于逆轉(zhuǎn)化療耐藥，增強(qiáng)敏感性。一項(xiàng)研究顯示[13]，以化療聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線治療晚期NSCLC，疾病控制率達(dá)100%，有望成為NSCLC 治療新選擇。該次臨床研究中，C 組以化療聯(lián)合鹽酸安羅替尼二線或三線治療晚期NSCLC， 結(jié)果顯示患者ORR 34.21%，DCR 81.58%，均優(yōu)于兩種藥物單一使用，PFS（5.6±0.8）月，也明顯延長(zhǎng)，與徐壽華等[14]報(bào)道安羅替尼治療晚期NSCLC 的ORR（35.5%）和PFS（78.0%）相近，與丁海櫻等[15]報(bào)道的安羅替尼治療晚期NSCLC 的PFS（5.8±0.7）月也基本相當(dāng)。 關(guān)于聯(lián)合用藥提高療效， 可能原因?yàn)辂}酸安羅替尼的使用消退或縮窄了腫瘤血管，降低了管壁通透性，可以促使化療藥物在腫瘤部位更好地發(fā)揮作用。 不良反應(yīng)方面，B、C 兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示鹽酸安羅替尼聯(lián)合化療用藥不良反應(yīng)可控，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論也存在一致性[16]，肯定了聯(lián)合治療的有效性與可行性。

綜上所述， 鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果優(yōu)于常規(guī)化療， 且不會(huì)明顯增加或加重安羅替尼用藥不良反應(yīng)，安全性穩(wěn)定。