陳 師

湖南省常德市第一人民醫(yī)院心胸外科 415000

體外循環(huán)(Cardiopulmonary bypass，CPB)自1953年被成功使用后，經(jīng)過60多年的發(fā)展，現(xiàn)已成為心臟手術(shù)中的基礎(chǔ)性輔助手段之一[1]。但體外循環(huán)后患者容易出現(xiàn)肺組織受損、肺功能下降、細(xì)胞炎性因子異常等問題，嚴(yán)重影響了患者心臟術(shù)后的預(yù)后，甚至導(dǎo)致死亡。目前臨床研究多認(rèn)為，體外循環(huán)所引起的上述問題多與中性粒細(xì)胞激活蛋白酶、氧自由基及細(xì)胞因子等有關(guān)，從而引起器官損傷[2]。烏司他丁作為臨床常用的蛋白酶抑制劑類麻醉藥，能有效減輕體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者肺損傷，并通過降低細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平，以達(dá)到保護(hù)肺功能的作用[3]。但烏司他丁在深低溫停循環(huán)(Deep hypothermic circulatory arrest，DHCA)手術(shù)狀態(tài)下對患者肺功能的改善效果及其對細(xì)胞炎性因子的影響機(jī)制仍無統(tǒng)一結(jié)論，且相關(guān)研究仍較少[4]。鑒于此，本研究觀察、分析了烏司他丁在深低溫停循環(huán)狀態(tài)下對體外循環(huán)患者肺功能的改善效果及其對細(xì)胞炎性因子的影響，現(xiàn)將過程和結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本醫(yī)院2014年1月—2019年1月收治并確診的80例體外循環(huán)行主動脈弓置換術(shù)治療的患者作為本次研究對象，按照計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字自動分組將其分成對照組40例與觀察組40例。其中，對照組年齡26～70歲，平均年齡(42.28±2.30)歲；體重41～75kg，平均體重(53.21±5.21)kg；男23例，女17例。觀察組年齡29～70歲，平均年齡(42.19±2.36)歲；體重43～75kg，平均體重(53.61±4.81)kg；男26例，女14例。兩組在年齡、性別和體重等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，存在統(tǒng)計學(xué)可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①已簽署知情同意書，對本研究過程知情且同意；②非行急診手術(shù)者；③年齡≤70歲；④意識清楚，遵從醫(yī)囑，堅持完成療程，資料完整者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①左室射血分?jǐn)?shù)<45%；②冠狀動脈旁路移植術(shù)、瓣膜手術(shù)及二次心臟手術(shù)者；③有慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染者；④精神疾病者；⑤術(shù)前使用免疫調(diào)節(jié)劑或類固醇激素類藥物治療者。

1.3 方法 兩組患者的手術(shù)、麻醉及體外循環(huán)均由同一組醫(yī)護(hù)人員完成，采用靜脈吸入復(fù)合麻醉法，以舒芬太尼、維庫溴銨、咪達(dá)唑侖靜脈誘導(dǎo)，丙泊酚和舒芬太尼持續(xù)泵入維持。術(shù)中適當(dāng)通氣，呼氣末正壓通氣維持在5～8cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，體外循環(huán)期間停用呼吸機(jī)。選擇正中手術(shù)切口，鎖骨下動脈插管供血，右心房與左心室引流分別通過單根二級管插入、右上肺靜脈插管。使用醋酸林格氏液500ml與羥乙基淀粉1 000ml行體外循環(huán)預(yù)充，當(dāng)激活全血凝固時間>480s即行轉(zhuǎn)機(jī)，非搏動灌注流量維持在2.4～2.8L/(min·m2)，含血停搏液順逆行灌注，溫度控制在4～6℃，主動脈阻斷時間為低溫誘發(fā)心室顫動后。當(dāng)直腸溫度為20～22℃，即可停止體外循環(huán)，并以5～10ml/kg的灌注流量進(jìn)行選擇性順行腦灌注，遠(yuǎn)端吻合以開放性主動脈技術(shù)進(jìn)行操作，完成后，再行近端吻合，并恢復(fù)體外循環(huán)；當(dāng)直腸溫度>35℃，再停止體外循環(huán)。主動脈弓置換術(shù)后給予呼吸機(jī)支持，當(dāng)患者恢復(fù)自主呼吸且血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定后，拔除氣管插管。觀察組患者于麻醉誘導(dǎo)后、主動脈阻斷前及開放前給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040476)，劑量為2萬IU/kg，加入體外循環(huán)機(jī)中。對照組分別在相同時期，加入相同體積的生理鹽水，且其他條件與觀察組相同。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)、手術(shù)前后肺功能和炎性指標(biāo)，并統(tǒng)計術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率。(1)圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)包括術(shù)后24h胸骨后引流量、機(jī)械通氣和心臟病監(jiān)護(hù)室(CCU)停留時間。(2)炎性指標(biāo)包括D-二聚體(D-D)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，抽取患者清晨空腹外周靜脈血5ml，采用賽科希德全自動凝血測試儀SF-8100(北京賽科希德科技發(fā)展有限公司)進(jìn)行檢測，時間為術(shù)前1d和術(shù)后12h。(3)肺功能指標(biāo)包括氣道阻力、靜態(tài)肺順應(yīng)性、動態(tài)肺順應(yīng)性和肺泡動脈氧分壓差值，采用AS-507肺功能測定儀(日本MINATO醫(yī)科學(xué))進(jìn)行檢測，時間為術(shù)前1d和術(shù)后12h。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較 兩組術(shù)后24h胸骨后引流量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但觀察組的機(jī)械通氣和CCU停留時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組手術(shù)前、后血清炎性指標(biāo)比較 兩組術(shù)前D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α數(shù)值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前比較，兩組術(shù)后D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α數(shù)值均明顯升高(P<0.05)，但觀察組術(shù)后各項炎性指標(biāo)均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組手術(shù)前、后肺功能指標(biāo)比較 兩組術(shù)前氣道阻力、靜態(tài)肺順應(yīng)性、動態(tài)肺順應(yīng)性和肺泡動脈氧分壓差值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前比較，兩組術(shù)后的氣道阻力明顯升高(P<0.05)，靜態(tài)肺順應(yīng)性、動態(tài)肺順應(yīng)性和肺泡動脈氧分壓差值均明顯降低(P<0.05)。但觀察組術(shù)后氣道阻力和肺泡動脈氧分壓差值均明顯低于對照組(P<0.05)，動、靜態(tài)肺順應(yīng)性均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組手術(shù)前、后血清炎性指標(biāo)比較

注：與術(shù)前比較，▲P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

表3 兩組手術(shù)前、后肺功能指標(biāo)比較

注：與術(shù)前比較，▲P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.4 兩組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組的術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生情況比較

注：兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，χ2=5.165,P=0.023。

3 討論

體外循環(huán)讓直視下行主動脈弓置換手術(shù)成為可能，但在體外循環(huán)期間容易因內(nèi)毒素釋放、心肺和血液之間的流轉(zhuǎn)管道接觸、低溫、再灌注損傷等，而激發(fā)患者的多種細(xì)胞呈炎癥反應(yīng)性改變，從而出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，并對心、肺、腎等多個臟器造成損傷，尤其是在粒細(xì)胞、血小板肺內(nèi)聚集的影響下，對腎臟的損傷更明顯[5]。此外，體外循環(huán)期間可促進(jìn)D-D、SAA、hs-CRP、TNF-α等血清炎性因子的釋放，從而在肺血管系統(tǒng)中出現(xiàn)大量的中性粒細(xì)胞聚集，引起細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，間質(zhì)組織中的蛋白水解酶水平異常升高，肺泡充血，最終導(dǎo)致患者在心臟術(shù)后出現(xiàn)肺不張、起到阻力升高、肺順應(yīng)性減低及肺泡動脈氧分壓值下降等，直接影響肺功能[6]。有研究表明深低溫停循環(huán)狀態(tài)下血清炎性因子的釋放與肺功能降低之間呈正相關(guān)關(guān)系[7]。因此，有必要進(jìn)一步探討如何在深低溫停循環(huán)狀態(tài)下減輕體外循環(huán)操作對患者肺功能的損傷并調(diào)控炎性因子水平。

烏司他丁是一種非肽類蛋白酶抑制劑，也是保護(hù)機(jī)體免受炎性損害的重要物質(zhì)，在臨床被廣泛用于膿毒癥、重癥感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷和急性循環(huán)障礙等治療[8]。近年來，有研究提及烏司他丁可減輕常溫下體外循環(huán)導(dǎo)致的肺損傷，至于深低溫停循環(huán)狀態(tài)是否具有相同藥效這方面所涉及的報道較少。本研究對40例深低溫停循環(huán)狀態(tài)下體外循環(huán)患者采用了烏司他丁治療，結(jié)果顯示兩組術(shù)后D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α數(shù)值均較術(shù)前明顯升高，但觀察組術(shù)后各項炎性指標(biāo)均明顯低于對照組。這提示烏司他丁可有效降低深低溫停循環(huán)狀態(tài)下體外循環(huán)患者術(shù)后血清炎性因子水平，與劉戀等[9]所報道的觀點(diǎn)相符。其原因可能是烏司他丁是一種廣譜的酶抑制劑，可阻斷NF-KB信號通路傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞中內(nèi)外離子的穩(wěn)定，預(yù)防細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制炎性因子過度釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)[10-11]；并阻斷炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞之間的效應(yīng)聯(lián)系，減少炎性趨化因子的釋放，防止白細(xì)胞過度激活，減輕白細(xì)胞對外周組織的浸潤，進(jìn)而減少術(shù)后炎癥反應(yīng)[12]。此外，研究顯示兩組術(shù)后的氣道阻力較術(shù)前明顯升高，靜態(tài)肺順應(yīng)性、動態(tài)肺順應(yīng)性和肺泡動脈氧分壓差值均明顯降低。但觀察組術(shù)后氣道阻力和肺泡動脈氧分壓差值均明顯低于對照組，動、靜態(tài)肺順應(yīng)性均明顯高于對照組，這在相關(guān)研究[13]中也得到了證實(shí)。其可能機(jī)制是因?yàn)闉跛舅】上抡{(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，減少白細(xì)胞黏附內(nèi)皮細(xì)胞，從而有效減少肺內(nèi)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集，減輕炎癥細(xì)胞對支氣管細(xì)胞的浸潤，緩解氣道高阻力狀態(tài)[14]；另一方面可能是因?yàn)闉跛舅∈侨四蛞褐刑崛〉哪虻鞍酌敢种苿捎行б种贫嘈秃肆＜?xì)胞彈性蛋白酶的活性，減小肺部毛細(xì)血管通透性，減少血管外肺水來改善循環(huán)灌注和組織氧合作用，從而改善肺泡微循環(huán)和彌散功能，緩解肺間質(zhì)水腫狀況，并調(diào)節(jié)肺部順應(yīng)性[15]。而觀察組的機(jī)械通氣、CCU停留時間以及術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率均明顯少于對照組。這是因?yàn)闉跛舅⊥ㄟ^抑制炎癥因子的釋放與合成以及改善肺部微循環(huán)等途徑，減輕體外循環(huán)對肺組織的受損程度，從而降低肺部并發(fā)癥，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。

綜上所述，烏司他丁可有效降低深低溫停循環(huán)狀態(tài)下體外循環(huán)患者術(shù)后血清炎性因子水平，減輕肺功能損傷，并減少肺部并發(fā)癥發(fā)生，縮短機(jī)械通氣和重癥監(jiān)護(hù)室停留時間，促進(jìn)患者恢復(fù)，在臨床上具有重要的應(yīng)用前景。