藺鵬陽，黃輝，楊慧，劉坪，王忠

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow-flow phenomenon，CSFP）是一種在冠脈造影時未發(fā)現(xiàn)血管病變而致血流灌注延遲的現(xiàn)象。越來越多的證據(jù)表明，CSFP 可能與心絞痛、心肌梗死及心源性猝死等相關［1-2］，對CSFP 早期診斷和干預治療可在一定程度上減少上述疾病的發(fā)生。目前，冠狀動脈造影術是診斷CSFP的有效手段，但因其有創(chuàng)性而在臨床工作中受到諸多限制。CSFP 的潛在病因包括微血管和內皮功能障礙［3-4］、炎癥［5］及動脈硬化［6］等，血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及白蛋白在上述環(huán)節(jié)中發(fā)揮著一定作用，可能成為新的風險標志物及預測因子。本文旨在探討ALP 及白蛋白在CSFP 患者中的作用，為早期診斷及干預治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年1月—2018年5月共有3 163例患者在我院心內科住院行冠脈造影，根據(jù)心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級法，將冠狀動脈血流分為0、1、2、3級，TIMI血流≤2級并且冠脈無明顯狹窄者診斷為 CSFP，共 73 例，男 46 例，女 27 例；TIMI 血流 3級且冠脈無明顯狹窄者108 例為對照組，男50 例，女58 例。排除標準：任一主支血管狹窄≥50%、急性冠脈綜合征、心肌病、心力衰竭、心臟瓣膜病、長期大量飲酒患者、腫瘤、發(fā)熱、貧血、嚴重全身性疾病等。

1.2 研究指標 詳細記錄所入選患者臨床資料，其中吸煙定義為1年中連續(xù)或累計吸煙半年以上者；高血壓的診斷標準參照《中國高血壓防治指南2010年修訂版》；糖尿病診斷標準參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》。實驗室資料包括：三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗；采用二分類Logistic 回歸分析篩選冠脈慢血流的危險因素，繪制ALP、白蛋白診斷CSFP的受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者臨床資料比較 與對照組比較，CSFP組男性比例、吸煙比例和UA、ALP水平均升高，白蛋白水平降低（P＜0.01）；2 組患者年齡、高血壓、糖尿病、體質量指數(shù)（BMI）、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、BUN、Scr、Hcy、Cys-C 差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups表1 2組患者臨床特征比較

2.2 CSFP的影響因素分析 以是否發(fā)生CSFP為因變量（是=1，否=0），以性別（男=1，女=0）、吸煙（是=1，否=0）、白蛋白、ALP、UA 為自變量行二分類Logistic 回歸分析。結果顯示：男性、吸煙、高ALP、高UA是CSFP的獨立危險因素（P＜0.05），白蛋白升高是CSFP的保護性因素（P＜0.01），見表2。

Tab.2 Binary Logistic analysis for the affecting factors of CSFP表2 CSFP影響因素的二分類Logistic回歸分析

2.3 ROC 曲線及診斷效能分析 ROC 曲線分析結果顯示，血清白蛋白診斷CSFP 的ROC 曲線下面積（AUC）為0.824（95%CI：0.764～0.885），以血清白蛋白＜46.35 g/L為陽性臨界值，其診斷敏感度74%，特異度 82%。ALP 診斷 CSFP 的 AUC 為 0.637（95%CI：0.554～0.721），以ALP＞74.71 U/L 為陽性臨界值，其診斷敏感度58%，特異度69%。血清白蛋白診斷CSFP 的約登指數(shù)（0.56）大于 ALP（0.27），見表3、圖1。

Tab.3 Diagnostic values of each index to CSFP表3 各項指標對CSFP的診斷價值

3 討論

CSFP 在冠狀動脈造影患者中的發(fā)生率約為1%～7%［7］，本研究中3 163 例冠脈造影患者中有73例診斷為CSFP，發(fā)生率為2.3%，與報道基本相符。CSFP 可引起心肌缺血，有超過80%的CSFP 的患者在靜息或活動時可出現(xiàn)胸悶、胸痛等不適癥狀［8］。在應激狀態(tài)下極易引起急性冠脈綜合征及惡性心律失常，增加遠期發(fā)生室性心動過速、室顫、房顫及猝死的風險［9］。目前對于CSFP 的分子機制尚未完全闡明，且診斷手段單一，導致大部分CSFP 患者未能早期診斷及干預治療。隨著對CSFP的深入研究，尋求新的風險標志物及預測因子對早期診斷及干預治療有重要作用。

Tanriverdi 等［10-11］用血管內超聲對 CSFP 患者冠狀動脈研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者冠脈內膜中層彌漫性增厚，但未引起管腔形態(tài)的改變，表明早期動脈粥樣硬化在CSFP中具有一定作用。ALP是一種金屬酶，在人體組織中廣泛表達，其作用類似于C反應蛋白，目前被認為是心血管疾病新的炎性介質［12］。血清ALP 水平升高與全身動脈硬化密切有關，升高的血清ALP可通過焦磷酸途徑誘導血管鈣化及加重動脈硬化程度［13］。Wang 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，CSFP 患者血清ALP水平較高，ALP水平與TIMI血流分級呈正相關，ALP 水平升高是TIMI 血流分級的唯一獨立預測因子。本研究中，CSFP 組較對照組ALP 水平明顯升高，且高ALP為CSFP獨立危險因素，ALP診斷CSFP的 ROC 曲線 AUC 為 0.637，表明 ALP 可作為 CSFP 獨立預測因子，與上述研究基本相一致。而血清白蛋白作為急性時相反應蛋白，除維持血漿滲透壓、轉運物質等生理功能外，還具有抗氧化的作用，通過不同機制對心血管起保護作用［15］。Djoussé 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白水平可能增加冠心病發(fā)生風險，并增加女性冠心病患者全因死亡率。Cetin等［17］研究顯示，血清白蛋白水平與CSFP呈負相關，并通過對比血清白蛋白及hs-CRP 兩者ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白較hs-CRP 能更好地預測CSFP。在本研究中，CSFP組患者較對照組血清白蛋白水平降低，高白蛋白水平為CSFP 的保護性因素，并且ROC 曲線AUC 為0.824，明顯大于ALP，表明血清白蛋白水平較ALP能更好地預測CSFP。

本研究中CSFP 組男性占63.0%，吸煙患者占71.2%，均明顯高于對照組，提示CSFP可能與性別及吸煙相關。相關研究表明，CSFP 多發(fā)生于吸煙、血脂異常及代謝綜合征的男性患者［13，18］，與本文研究一致；本研究尚未發(fā)現(xiàn)2組患者在血脂、BMI 等方面存在差異。吸煙引起CSFP 的可能機制是導致血管內皮受損，使血管內皮抗氧化能力減弱、微血管痙攣，最終導致血管內皮收縮、舒張功能失衡，引起血流減慢［19］。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸亦為CSFP 的獨立危險因素。相關研究認為尿酸產(chǎn)生的過程中伴隨著大量氧自由基的生成，這些氧自由基最終通過參與炎癥反應過程損傷血管內皮細胞，導致冠脈血流減慢［20］。

綜上所述，男性、吸煙、高ALP、高尿酸是CSFP的獨立危險因素，高白蛋白是CSFP 的保護性因素。白蛋白、ALP 均具有獨立預測CSFP 的價值，血清白蛋白預測CSFP 的價值優(yōu)于ALP。血清白蛋白、ALP作為一種廉價且易獲得的指標，可能成為CSFP有效的預測因子。然而，本研究為單中心小樣本研究，在今后的研究中仍需要聯(lián)合多中心大樣本的臨床試驗來證實兩者與CSFP的關系。