馬欣然，張旭東，李 玲，嚴家芹，袁 威，杜利君，孔 飛，任亮亮，趙 洋，張明智

鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

原發(fā)肺彌漫大B細胞淋巴瘤(primary pulmonary diffuse large B-cell lymphoma,PPDLBCL)是一種極為罕見的惡性淋巴組織增殖性疾病，該病占所有原發(fā)性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)的20%;而PPL僅占所有非霍奇金淋巴瘤的1%[1]，約占所有原發(fā)性肺部腫瘤的0.5%～1.0%[2]。目前對PPL的定義為：僅累及肺實質(zhì)或支氣管、在診斷時或診斷后三個月內(nèi)沒有肺外受累證據(jù)的惡性淋巴增殖性疾病[3]。在PPL中，組織學分型為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的患者預(yù)后較好，而分型為彌漫大B細胞淋巴瘤的患者相對預(yù)后不佳；有關(guān)PPDLBCL預(yù)后的研究亦極少，多為單中心、小樣本研究[4-6]。目前，該病的臨床特征尚無明確描述，治療方案缺乏共識，預(yù)后影響因素亦不明確。

美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER)是美國國立癌癥研究所建立的公共數(shù)據(jù)庫，收錄了美國部分州縣上百萬惡性腫瘤患者的臨床資料。本研究通過對SEER數(shù)據(jù)庫中PPDLBCL相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，尋找該病預(yù)后影響因素，構(gòu)建了用于個體化生存預(yù)測的列線圖，以便更好地協(xié)助臨床醫(yī)師預(yù)測PPDLBCL的預(yù)后并進行臨床決策。

1 對象與方法

1.1研究對象的來源及納排標準病例資料均取自SEER數(shù)據(jù)庫。通過SEER*stat軟件(v8.3.6)篩選該數(shù)據(jù)庫中1983～2014年原發(fā)部位為肺部且病理診斷明確為PPDLBCL的病例。鑒于Ann Arbor分期自1983年起開始應(yīng)用于淋巴瘤的診斷，1983年以前的病例不再納入。納入標準：ICD-O-3形態(tài)學分型為彌漫大B細胞淋巴瘤；原發(fā)部位為肺，包括C34.0主支氣管、C34.1肺上葉、C34.2肺中葉、C34.3肺下葉、C34.8重疊及交界部位、C34.9肺部非特指型。 排除標準：合并其他腫瘤；沒有完整的隨訪信息(包括通過尸檢診斷的病例)；沒有明確的治療方案相關(guān)信息；原發(fā)性肺部艾滋病相關(guān)淋巴瘤或免疫抑制治療或移植后的淋巴瘤；隨訪時間不足1個月。

1.2研究對象的基本信息共納入1 347例患者，其中男性占51.6%，女性占48.4%；白人占88.2%，非裔美國人占7.3%，其他種族占4.5%。未婚者占52.9%，已婚者占47.1%。病灶位于單側(cè)者占85.6%，位于雙側(cè)者占10.5%，其他(中線腫瘤，單、雙側(cè)不明確)占3.9%。Ann Arbor分期 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分別占32.4%、25.0%、6.8%、35.8%；僅有16.2%的患者伴有B癥狀。78.0%的患者曾接受化療，23.4%的患者接受手術(shù)治療，僅15.7%的患者接受了放療。

1.3預(yù)測模型的構(gòu)建及評價以1983～2002年數(shù)據(jù)建模，以2003～2014年數(shù)據(jù)驗證。兩組患者基線資料的比較采用χ2檢驗。利用建模組數(shù)據(jù)，以生存作為研究終點，采用Cox回歸構(gòu)建預(yù)后預(yù)測模型?？偵?overall survival,OS)時間定義為從診斷明確開始至因任何原因死亡的時間。在分析之前對所有變量進行PH檢驗。根據(jù)回歸結(jié)果繪制列線圖，使用Bootstrap法計算該模型的Harrell′s 一致性指數(shù)并行內(nèi)部和外部驗證，自抽樣次數(shù)B取1 000。一致性指數(shù)越接近1表明預(yù)測性能越好。利用驗證組數(shù)據(jù)對所構(gòu)建模型的預(yù)測能力進行驗證，實際結(jié)局與模型預(yù)測結(jié)局越接近，說明模型的預(yù)測效能越高。繪制驗證組3 a及5 a生存率校準曲線。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1建模組、驗證組患者基線資料的比較依據(jù)生存時間通過X-tile軟件分析得出年齡的最佳截斷值為65歲，因此按年齡≤65歲及>65歲分組，兩個年齡段患者的生存情況具有明顯差異(圖1)。建模組和驗證組患者基線資料的比較見表1。

2.2Cox回歸分析結(jié)果見表2。單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、婚姻狀況、原發(fā)部位、Ann Arbor分期、是否化療或手術(shù)治療與PPDLBCL預(yù)后有關(guān)。進一步將這些指標納入多因素分析，結(jié)果顯示高齡、男性、未婚、Ann Arbor分期高的患者預(yù)后差，未接受治療的患者預(yù)后較接受化療或手術(shù)治療者差。

A：年齡的最佳截斷值；B：患者的年齡分布

表1 建模組、驗證組基線資料的比較例(%)

續(xù)表1

表2 單因素及多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.3列線圖模型的驗證根據(jù)Cox回歸分析結(jié)果建立列線圖模型，包括年齡、性別、婚姻狀況、Ann Arbor分期、是否化療及是否手術(shù)治療(圖2)。計算建模組與驗證組中模型預(yù)測結(jié)局與真實結(jié)局的一致性指數(shù)，得到建模組、驗證組的一致性指數(shù)分別為0.718、0.739。繪制驗證組的3 a、5 a生存率校準曲線(圖3)，校準曲線均接近理想曲線，提示預(yù)測結(jié)果和實際結(jié)局具有較好的一致性。

圖2 PPDLBCL患者生存預(yù)測的列線圖

圖3 驗證組3 a、5 a生存率校準曲線

3 討論

PPDLBCL在臨床工作中較為罕見。目前關(guān)于該疾病的臨床研究極少，皆為單中心研究，且樣本量有限。本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫獲取了美國18個州縣32 a的PPDLBCL患者的臨床資料，建立了該病生存預(yù)測模型。本研究中，患者確診年齡中位數(shù)為67歲，且大于65歲的患者比例達52.5%，這一結(jié)果與Parissis等[7]提出的原發(fā)性肺淋巴瘤于60～70歲高發(fā)的結(jié)論相符。高齡患者的預(yù)后明顯較差，與臨床實踐相符，這與高齡患者免疫力低下、治療耐受性差且基礎(chǔ)疾病多有關(guān)。本研究中，男性患者預(yù)后較女性差，此結(jié)果與彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特點一致[8]。

本研究首次提出并證實了婚姻狀況對PPDLBCL預(yù)后有影響。在納入的患者中，未婚者多于已婚者，但其預(yù)后明顯劣于已婚者。既往有研究[9]提出霍奇金淋巴瘤已婚患者的長期生存優(yōu)于未婚患者。婚姻狀況與患者生存之間的關(guān)系可以通過社會心理因素進行解釋。相較于其他疾病，惡性腫瘤的診斷對患者具有更強的心理沖擊[10]，心理壓力會對患者的總體健康狀況產(chǎn)生不利影響[11]，并可能加快腫瘤的進展[12]。伴侶可以分擔情感負擔并提供適當?shù)纳鐣С郑瑫r提高患者對治療的依從性[13]，因此已婚者比未婚者往往表現(xiàn)出更少的困擾和焦慮[14]?；诒狙芯浚谶M行PPDLBCL預(yù)后及風險評估時應(yīng)納入婚姻狀況信息，并應(yīng)為未婚患者提供更多的社會支持和護理協(xié)助。

Ann Arbor分期Ⅳ期的患者在本研究中占總例數(shù)的35.8%，提示該病具有“發(fā)現(xiàn)即晚期”的特征，這一特征可能與PPDLBCL臨床癥狀不特異、影像學表現(xiàn)多樣，容易造成誤診和漏診有關(guān)[15]。部分患者以咳嗽、胸悶、胸痛、咯血等為首發(fā)癥狀，亦有約半數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，僅以影像學異常就診[16-17]。一部分患者在確診為本病之前曾以肺炎、結(jié)核等診斷接受治療[18]。本研究結(jié)果表明，Ann Arbor分期與PPDLBCL的預(yù)后有關(guān)，Ⅳ期患者預(yù)后差，這與Yang等[19]的結(jié)論一致，提示有必要對晚期患者給予更為積極的治療。

目前尚缺乏對該病的前瞻性研究，其治療方案亦尚無定論。目前一線治療多首選CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)或類CHOP輔以美羅華方案化療，對局灶分布、分期較早的患者亦可考慮手術(shù)治療，放療及綜合治療也是常見的治療方案[2,5,19]。本研究結(jié)果提示，手術(shù)及化療均可明顯改善患者預(yù)后。在Neri等[5]報道的一項83例患者的回顧性研究中，經(jīng)CHOP方案化療的患者完全緩解率高達94%。在一般情況下，為了減少對肺功能的損害，手術(shù)不作為治療方案的首選，但臺灣的單中心小樣本研究[20]提出手術(shù)對PPL的預(yù)后具有積極影響。本研究首次以大樣本臨床數(shù)據(jù)證實手術(shù)對PPDLBCL預(yù)后有積極作用，提示了對符合條件的患者積極行手術(shù)治療的必要性。在本研究中僅15.7%的患者曾經(jīng)歷放療，但分析結(jié)果未提示放療影響預(yù)后，可能與放療極易導(dǎo)致放射性肺炎等肺部損傷[21]，選擇放療的患者相對較少有關(guān)。

Yang等[19]提出診斷時出現(xiàn)B癥狀的PPDLBCL患者5 a生存率遠低于未出現(xiàn)B癥狀的患者。而本研究結(jié)果提示有無B癥狀對PPDLBCL的遠期預(yù)后并無明顯影響。Yang等的研究僅納入30例患者，其中伴有B癥狀的僅有5例，遠低于本研究的樣本量。本研究亦未發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位、單雙側(cè)發(fā)生與預(yù)后有關(guān)，這對臨床醫(yī)師的決策可起到一定的提示作用。

本研究亦有其局限性。首先，由于數(shù)據(jù)庫的限制，研究中未分析具體手術(shù)術(shù)式對預(yù)后的影響，且排除了部分醫(yī)師建議手術(shù)治療但出于某些原因并未行手術(shù)治療的病例，這部分患者預(yù)后如何并未納入討論。另外，婚姻狀況一項中以“已婚”和“未婚”分組，未能詳細討論具體的婚姻狀況對預(yù)后的影響。此外，由于SEER數(shù)據(jù)庫本身開放權(quán)限的限制，具體的放、化療方案及療程數(shù)并未納入分析，因此治療方式對PPDLBCL預(yù)后的影響仍需謹慎分析。

本研究以年齡、性別、婚姻狀況、Ann Arbor分期、是否化療及是否手術(shù)作為預(yù)后影響因素，繪制列線圖，較好地預(yù)測了PPDLBCL患者3 a、5 a生存率，說明該模型具有較好的預(yù)后預(yù)測價值，可以用來預(yù)測PPDLBCL個體的3 a、5 a生存概率，這將對臨床的個體化決策起到一定的協(xié)助作用。