王 嚴(yán)，張賀真，蔡 青，常 宇，張旭東，張明智，張 蕾

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

轉(zhuǎn)化淋巴瘤是指低度惡性的惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化為其他高侵襲性的淋巴瘤亞型，可發(fā)生于濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)、黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤以及結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的霍奇金淋巴瘤。其中FL轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的發(fā)生率相對(duì)較高，每年轉(zhuǎn)化率為2%～3%，男女比例大致相等[1-3]。轉(zhuǎn)化淋巴瘤更容易出現(xiàn)多重耐藥，患者的生存期大大縮短[4-5]。國(guó)內(nèi)外對(duì)其病因及發(fā)生發(fā)展過(guò)程的研究較多為綜述及個(gè)案報(bào)道[6-7]。本研究中，我們回顧性分析了15例FL轉(zhuǎn)化的DLBCL及40例原發(fā)DLBCL患者的臨床資料，探討其療效及預(yù)后有無(wú)差異。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料收集我院2013年1月至2018年12月經(jīng)病理活檢及免疫組化證實(shí)的15例FL轉(zhuǎn)化的DLBCL(轉(zhuǎn)化組)及40例原發(fā)DLBCL(原發(fā)組)患者的臨床資料，包括性別、確診年齡、體力狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group score,ECOG評(píng)分)、Ann Arbor分期[8]、國(guó)際淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(International prognostic index，IPI)[9]、血漿β2微球蛋白(β2-MG)含量、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、B癥狀(發(fā)熱>38 ℃、盜汗、體重下降10%以上)情況以及有無(wú)骨髓侵犯。

1.2治療方法所有患者均采用CHOP±R方案治療：利妥昔單抗375 mg/m2中心靜脈滴注，第0天；環(huán)磷酰胺750 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2(最大2 mg)中心靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；潑尼松100 mg口服，第1～5天；共6個(gè)周期。

1.3療效評(píng)價(jià)每2周期治療結(jié)束后根據(jù)彩超、CT等評(píng)估療效。依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[10]分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)及疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)以(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%計(jì)算。

1.4隨訪及遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)截止到2019年5月1日，對(duì)55例患者均采用住院復(fù)查、電話隨診的方式進(jìn)行隨訪，無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)時(shí)間為從確診日期至疾病進(jìn)展、死亡或隨訪截止日期的時(shí)間。總生存(overall survival,OS)時(shí)間為從確診日期至死亡或隨訪截止日期的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，轉(zhuǎn)化組和原發(fā)組臨床資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1臨床特征兩組臨床特征的比較詳見(jiàn)表1。轉(zhuǎn)化組IPI評(píng)分及骨髓侵犯率高于原發(fā)組。

表1 兩組臨床特征的比較 例(%)

續(xù)表1

*：校正χ2檢驗(yàn)

2.2組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)從轉(zhuǎn)化組中選取某一高級(jí)別濾泡淋巴瘤患者，閱讀其首次確診時(shí)及發(fā)生轉(zhuǎn)化后活檢的病理切片，對(duì)比轉(zhuǎn)化前后的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及免疫組化指標(biāo)CD21及Ki-67的表達(dá)情況。鏡下可見(jiàn)，轉(zhuǎn)化過(guò)程中淋巴濾泡結(jié)構(gòu)被彌漫分布的大B細(xì)胞取代，且濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞破壞增多，Ki-67表達(dá)增強(qiáng)，見(jiàn)圖1。

A：高級(jí)別FL的組織學(xué)表現(xiàn)；B、C：FL組織中CD21、Ki-67的表達(dá)(HE，×200)；D：轉(zhuǎn)化后DLBCL的組織學(xué)表現(xiàn)；E、F：DLBCL組織中CD21、Ki-67的表達(dá)(HE，×200)

圖1典型病例2017年4月首次確診時(shí)(上)和2017年12月轉(zhuǎn)化后(下)的組織學(xué)表現(xiàn)

2.3近期療效兩組治療6周期后療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.320,P=0.187)，見(jiàn)表2。轉(zhuǎn)化組ORR為73.3%，原發(fā)組為82.5%。

表2 兩組近期療效的比較 例

2.4生存分析生存曲線(圖2)分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化組預(yù)后差于原發(fā)組(PFS:χ2=6.097,P=0.014；OS:χ2=4.467,P=0.035)。截止到2019年5月1日，轉(zhuǎn)化組6例因疾病進(jìn)展去世，中位PFS時(shí)間為22個(gè)月，中位OS時(shí)間為61個(gè)月。原發(fā)組4例死于疾病進(jìn)展，1例死于心力衰竭，1例死于呼吸衰竭。

圖2 兩組PFS(上)與OS(下)生存曲線

3 討論

FL轉(zhuǎn)化為DLBCL主要發(fā)生于Ⅲb級(jí)及以上的高級(jí)別FL，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與某些基因的變異有關(guān)[11-15]。轉(zhuǎn)化淋巴瘤往往提示易耐藥，預(yù)后較差。Kridel等[16]認(rèn)為轉(zhuǎn)化是一個(gè)時(shí)間依賴性過(guò)程，診斷后18個(gè)月內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者預(yù)后更差，生存期更短。在利妥昔單抗應(yīng)用之前，轉(zhuǎn)化淋巴瘤患者的中位生存時(shí)間約為1 a，而利妥昔單抗出現(xiàn)后，生存期得到了有效延長(zhǎng)[17-19]。目前，對(duì)于FL轉(zhuǎn)化的DLBCL的治療仍以一線CHOP方案為基礎(chǔ)。為更好地評(píng)估療效，本研究中兩組均采用CHOP ± R方案治療6周期。

由FL轉(zhuǎn)化而來(lái)的DLBCL與原發(fā)DLBCL對(duì)治療的反應(yīng)性及生存狀況國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。Magnano等[20]的研究表明，當(dāng)轉(zhuǎn)化前FL中的彌漫區(qū)成分比例大于50%時(shí)，其轉(zhuǎn)化后的生存結(jié)局與DLBCL相似；同樣地，確診時(shí)即轉(zhuǎn)化的FL的預(yù)后也與DLBCL類(lèi)似。本研究中轉(zhuǎn)化組有8例為確診時(shí)即轉(zhuǎn)化為DLBCL，轉(zhuǎn)化組生存時(shí)間短于原發(fā)組，與上述結(jié)果有差異，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

Ghesquières等[21]分析了60例低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)的DLBCL的預(yù)后，5 a無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為33%、57%。本研究結(jié)果表明，盡管利妥昔單抗的應(yīng)用改善了轉(zhuǎn)化淋巴瘤患者的療效及預(yù)后，但患者對(duì)CHOP方案為基礎(chǔ)的治療反應(yīng)率仍不理想，這可能與FL的高侵襲性及耐藥性等特殊的生物學(xué)特性有關(guān)。

近年來(lái)，對(duì)于轉(zhuǎn)化淋巴瘤治療方案的探索日益增多。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]中，研究者用來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療FL轉(zhuǎn)化的DLBCL，副作用輕微，耐受性良好且緩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)。骨髓移植在一些研究中也被證實(shí)能夠改善轉(zhuǎn)化淋巴瘤的預(yù)后，加拿大骨髓移植協(xié)會(huì)研究發(fā)現(xiàn)自體造血干細(xì)胞移植后患者的5 a無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率可達(dá)到55%、65%。同時(shí)，一些靶向藥物的研究如Bcl-2抑制劑Venetoclax、酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib等在轉(zhuǎn)化淋巴瘤的治療中也有望取得效果[23-24]。

總之，F(xiàn)L轉(zhuǎn)化的DLBCL惡性程度高，對(duì)傳統(tǒng)化療敏感性不如原發(fā)DLBCL，預(yù)后較差，應(yīng)進(jìn)一步尋求更為有效的治療方法，如高強(qiáng)度化療、造血干細(xì)胞移植等。由于轉(zhuǎn)化淋巴瘤發(fā)生率低，本研究中病例數(shù)較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量深入探索，從而指導(dǎo)臨床，使患者獲益。