錢思宇,楊萬(wàn)秋,侯戶婷,吳少璇,王澤元,尹美鳳,陳清江,丁夢(mèng)杰,董 萌,朱利楠,張明智,張旭東

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省淋巴瘤診療中心 鄭州 450052 3)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腫瘤科 河南新鄉(xiāng)453000

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)來(lái)源于B細(xì)胞生發(fā)中心的輔助T淋巴細(xì)胞，占T細(xì)胞淋巴瘤的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，是一種較少見的淋巴組織惡性腫瘤[1]。AITL好發(fā)于中老年人，發(fā)病年齡為50～70歲，常見臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、全身淋巴結(jié)無(wú)痛性腫大和血中多克隆γ球蛋白增多等[2]?；颊叽_診時(shí)往往多屬晚期，預(yù)后較差，中位生存時(shí)間約36個(gè)月，5 a生存率約35%，5 a無(wú)進(jìn)展生存率為18%～25%[3]。目前AITL尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的CHOP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)是臨床較為常用的一線治療方案。2014年的一項(xiàng)前瞻性臨床研究[4]結(jié)果顯示，GDP方案聯(lián)合沙利度胺治療初治外周T細(xì)胞淋巴瘤療效優(yōu)于CHOP方案。AITL是外周T細(xì)胞淋巴瘤的亞型。本研究分析了CHOP和GDPT方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松、沙利度胺)治療AITL的療效與安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1臨床資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年1月至2019年6月經(jīng)病理確診且具有完整隨訪資料的AITL患者36例。其中采用GDPT方案治療22例，CHOP方案治療14例。患者均為初治者，均簽署治療知情同意書。

1.2治療方法GDPT方案：吉西他濱800 mg/m2中心靜脈滴注，第1、8天；順鉑75 mg/m2中心靜脈滴注，分為3～4 d給藥；地塞米松20 mg中心靜脈滴注，第1～5天；沙利度胺200 mg/d，每晚睡前口服。CHOP方案：長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；環(huán)磷酰胺750 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2中心靜脈滴注，第1天；潑尼松100 mg口服，第1～5天。每例患者至少完成2個(gè)周期的化療，每2個(gè)周期通過(guò)影像學(xué)檢查等進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1999年版淋巴瘤Cheson標(biāo)準(zhǔn)判定療效，分為完全緩解(CR)、未確認(rèn)完全緩解(CRu)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)按照WHO毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4觀察指標(biāo)患者治療前均進(jìn)行血液學(xué)、影像學(xué)及骨髓穿刺檢查以明確病情。血液學(xué)檢查包括：血常規(guī)、肝功能、腎功能、生化常規(guī)、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、血漿β2 微球蛋白含量等。通過(guò)影像學(xué)及骨髓穿刺檢查明確Ann Arbor分期、結(jié)外侵犯數(shù)目、IPI評(píng)分。

1.5隨訪隨訪方式有電話隨診訪問或查詢患者既往住院及門診定期復(fù)查記錄，截止時(shí)間為2019年9月1日。無(wú)進(jìn)展生存(PFS)時(shí)間為從治療開始至出現(xiàn)病情進(jìn)展或任何原因而死亡或隨訪截止日期的時(shí)間；總生存(OS)時(shí)間為治療開始至因任何原因死亡或隨訪截止日期的時(shí)間[5]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組年齡(≥60歲和<60歲)、性別、Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、結(jié)外病變分布，有B癥狀患者比例，血清LDH水平升高患者比例，血漿β2 微球蛋白含量升高患者比例，不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較均采用精確概率法；兩組療效的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制兩組的生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組AITL患者一般資料的比較見表1。兩組患者年齡、性別、Ann Arbor分期、IPI評(píng)分、結(jié)外病變分布，有B癥狀患者比例，LDH水平升高患者比例，β2 微球蛋白含量升高患者比例等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2治療效果22例接受GDPT方案化療，療程2～8周期。14例接受CHOP方案化療，療程3～8周期。所有患者均依據(jù)最后一個(gè)治療周期的影像學(xué)結(jié)果評(píng)價(jià)療效。兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.528，P=0.127)，見表2。

2.3不良反應(yīng)GDPT組化療期間18例出現(xiàn)骨髓抑制，其中10例出現(xiàn)重度(Ⅲ～Ⅳ級(jí))血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人血小板生成素等治療后均恢復(fù)；5例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，給予對(duì)癥支持治療后逐漸緩解；1例出現(xiàn)下肢靜脈血栓形成，給予活血、抗凝治療后好轉(zhuǎn)；2例出現(xiàn)皮疹，給予抗炎、抗過(guò)敏、止癢等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。CHOP組10例出現(xiàn)骨髓抑制，其中4例出現(xiàn)重度血液學(xué)不良反應(yīng)，3例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，1例出現(xiàn)皮疹，給予同GDPT組的對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；1例因心力衰竭合并感染死亡。兩組均未發(fā)生腎功能異常。具體見表3。

表1 兩組AITL患者一般資料的比較 例

表2 兩組療效的比較 例

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 例

2.4預(yù)后GDPT組隨訪時(shí)間10～51個(gè)月，5例死亡，其中2例死于感染，3例死于腫瘤進(jìn)展。CHOP組隨訪3～43個(gè)月，4例死亡，其中1例死于感染，1例死于心力衰竭合并感染，2例死于腫瘤進(jìn)展。兩組OS和PFS生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 兩組OS(上)和PFS(下)生存曲線

3 討論

AITL是一種具有獨(dú)特病理學(xué)特征的外周T細(xì)胞淋巴瘤，具體發(fā)病機(jī)制仍不明確。越來(lái)越多的研究[6]證實(shí)AITL起源于生發(fā)中心濾泡輔助T細(xì)胞，以T細(xì)胞、高內(nèi)皮血管和濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)高度異常增生為主要病理特征。2017年修訂的WHO淋巴瘤病理分類指南提出了一類新的T細(xì)胞淋巴瘤亞型，稱為“血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤和其他濾泡輔助T細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤”，包括AITL、濾泡T細(xì)胞淋巴瘤及伴濾泡輔助T細(xì)胞表型的結(jié)內(nèi)外周T細(xì)胞淋巴瘤。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)開展了一項(xiàng)包含來(lái)自全球22個(gè)醫(yī)學(xué)中心的1 314例未經(jīng)治療的外周T細(xì)胞淋巴瘤或NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究，其中AITL患者243例(占18.5%)，5 a總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率分別為32%、18%[7]。AITL疾病早期臨床表現(xiàn)不典型，疾病進(jìn)展快，患者確診時(shí)多屬晚期；目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案，最為常用的一線治療方案為CHOP方案。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)[8-9]顯示CHOP或類CHOP方案的客觀有效率約為70%，患者中位生存時(shí)間小于3 a，晚期預(yù)后較差。本研究中Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期患者占80.6%。

我中心既往的前瞻性研究[4]結(jié)果顯示吉西他濱單藥治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤，客觀緩解率(ORR)可達(dá)100%。吉西他濱可抑制核糖核苷酸還原酶活性，從而干擾嘧啶代謝，影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成。多項(xiàng)研究[4]已證實(shí)吉西他濱和順鉑具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)用不良反應(yīng)并未明顯增加。潑尼松具有誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡的作用[10-11]。目前GDP方案已被作為外周T細(xì)胞淋巴瘤的二線治療方案在臨床廣泛應(yīng)用[12]。沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，可以通過(guò)阻斷堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)及其他多個(gè)促進(jìn)血管生長(zhǎng)因子表達(dá)的信號(hào)途徑，達(dá)到抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的目的；此外沙利度胺可以通過(guò)抑制細(xì)胞遷移和黏附因子的表達(dá)，進(jìn)一步減少新生血管的生成[13]。我中心2014年的一項(xiàng)研究[4]中，將GDP方案與沙利度胺聯(lián)合用于治療初治外周T細(xì)胞淋巴瘤，療效優(yōu)于CHOP方案。已有研究[14]證實(shí)，AITL中幾種血管生成介質(zhì)表達(dá)上調(diào)，VEGF過(guò)表達(dá)。我們推測(cè)由于沙利度胺的抗血管生成作用，GDPT方案針對(duì)AITL這一亞型的療效可能優(yōu)于整體外周T細(xì)胞淋巴瘤。

本研究結(jié)果顯示，GDPT方案和CHOP方案一線治療AITL，療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種方案的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人血小板生成素等治療后均恢復(fù)。GDPT組非血液學(xué)毒性發(fā)生率均較低，給予對(duì)癥支持治療后均能逐漸恢復(fù)正常，不影響后一周期的治療，未發(fā)生治療相關(guān)死亡；其中1例出現(xiàn)下肢靜脈血栓形成，考慮為沙利度胺引起，給予活血、抗凝治療后恢復(fù)正常。CHOP組中1例出現(xiàn)心力衰竭合并感染，治療無(wú)效死亡；考慮與蒽環(huán)類藥物有部分心臟毒性，且該患者年齡已76歲，基礎(chǔ)情況較差有關(guān)。

總之，GDPT方案治療AITL相較于CHOP方案，未能進(jìn)一步改善預(yù)后，但還有待擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步分析。AITL獨(dú)特的病理學(xué)機(jī)制提示，許多新藥物聯(lián)合化療的方案有可能取得較好療效[15]，相關(guān)臨床試驗(yàn)應(yīng)繼續(xù)開展。