龔春霞，袁瑞

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT) 是一種育齡期女性的常見病，主要表現(xiàn)為疼痛、盆腔包塊和不孕等，其嚴(yán)重影響廣大婦女的身心 健康[1]。它分為腹膜型、卵巢型、深部浸潤型和其他特殊部位四大類型，其中卵巢型為多見的一種。目前，對于中重度卵巢型EMT的治療主要是腹腔鏡保守性手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRh-a)[2]；但因GnRh-a 的低雌激素癥狀和骨質(zhì)疏松等副反應(yīng)使其只能短期使用，術(shù)后內(nèi)異癥患者仍面臨著復(fù)發(fā)的困擾[3]。因此，為了探討EMT 患者保守性手術(shù)后的長期管理的更有效的方法，本研究對96 例子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡保守性手術(shù)后分別給予不同治療，以觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015 年1 月至2018 年9 月因“卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫”于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行保守性手術(shù)（卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)）的患者共96 名。所有患者均為20-45 歲女性、有性生活，術(shù)前有不同程度的痛經(jīng)、下腹痛、腰部疼痛級性交痛等（視覺疼痛評分法VAS），術(shù)后病理確診為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，術(shù)后分期：III-IV 期（1997 年 ASRM 修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除生殖道其他良惡性腫瘤；（2）排除其他原因引起的陰道流血；（3）術(shù)前半年內(nèi)未使用類固醇激素藥物；（4）對所用藥物或材料有過敏史者；（5）排除妊娠、哺乳期婦女；（6）排除肝腎功異常者。所有患者對術(shù)后治療方案均知情同意。

1.2 方法

將以上患者分為四組：A 組23 例，術(shù)后給予GnRh-a 治療，3.75mg/次，每28 天一次，連續(xù)3 月；最后一針后開始口服避孕藥（屈螺酮炔雌醇片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），每日1 片，連服21 天，停藥7 天后開始服用下一周期藥。B 組24 例，術(shù)后給予GnRh-a治療，3.75mg/ 次，每28 天一次，連續(xù)3 月；最后一針后立即宮內(nèi)安置曼月樂（左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，52mg/ 個，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）。C 組19 例，術(shù)后給予GnRh-a 治療，3.75mg/次，每28天一次，連續(xù)3 月；最后一針后立即皮下埋植依伴儂（依托孕烯植入劑，68mg/支，默沙東有限公司）。D 組30 例，術(shù)后給予GnRh-a治療，3.75mg/ 次，每28 天一次，連續(xù)3 月；最后一針后不做任何處理，定期隨訪。四組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

分別于術(shù)后6 月、12 月隨訪各患者情況。隨訪的內(nèi)容包括：（1）疼痛情況（視覺疼痛評分法VAS）：0 分：無痛；輕度疼痛：1-3 分；中度疼痛：4-6 分；重度疼痛：7-10 分；（2）有無包塊（B 超）：其中了解有無新出現(xiàn)的包塊，其中包括包塊位置、大小、性質(zhì)等情況；（3）妊娠情況：對于有生育計劃的患者隨訪其妊娠情況。術(shù)后復(fù)發(fā)的定義：（1）陽性體征消失后又出現(xiàn)或加重至治療前水平；（2）超聲發(fā)現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

四組患者年齡、術(shù)前疼痛評分、術(shù)前CA125、ASRM 評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 四組患者一般資料

表1 四組患者一般資料

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2.2 疼痛情況

四組患者術(shù)前均有不同程度的疼痛；各組術(shù)后6 個月、12 個月疼痛評分較術(shù)前相比其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 值＜0.05），見表2；術(shù)后6 月和術(shù)后12 月，四組之間疼痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值＞0.05）。

表2 四組患者疼痛評分比較

表2 四組患者疼痛評分比較

注：P1：各組術(shù)前與術(shù)后6 月疼痛評分比較；P2：各組術(shù)前與術(shù)后12月疼痛評分比較

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2.3 復(fù)發(fā)情況

所有患者隨訪至術(shù)后1 年，A 組2 例患者復(fù)發(fā)（B 超提示再次出現(xiàn)包塊）；B 組2 例患者復(fù)發(fā)（B 超提示再次出現(xiàn)包塊）；C 組1例患者復(fù)發(fā)（B 超提示再次出現(xiàn)包塊）；D 組12 例患者復(fù)發(fā)（僅疼痛復(fù)發(fā)有1 例患者，僅B 超提示再次出現(xiàn)包塊10 例，疼痛和B 超均提示復(fù)發(fā)的有1 例患者）。四組復(fù)發(fā)率分別為8.3%、8.7%、5.3%、40%，四組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 值＜0.05），見表3；其中，A、B、C 三組的復(fù)發(fā)率明顯低于D 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P 值＜0.0125）；A 組、B 組與C 組三組之間復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值＞0.0125），見表4。

表3 四組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較（費希爾精確檢驗）

表4 各組患者之間術(shù)后復(fù)發(fā)率比較

2.4 妊娠情況

對于有生育計劃的患者，比較各組妊娠率，其中A 組有16名患者有生育計劃，其中1 年內(nèi)妊娠的患者有2 名，妊娠率為12.5%，D 組有25 名患者有生育計劃，其中1 年內(nèi)妊娠的患者有8例，妊娠率為32%，兩組妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 值＞0.05），見表5。B 組、C 組均無有生育計劃的患者。

表5 A 組和D 組有生育計劃患者1 年內(nèi)妊娠率比較

2.5 不良反應(yīng)

A 組共有4 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中包括1 例月經(jīng)量少，2例體重增加，1 例色素沉著。B 組共有14 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中大部分為月經(jīng)情況的變化，5 例月經(jīng)量減少，5 例月經(jīng)淋漓不盡；有2 例患者出現(xiàn)體重增加，有1 例患者出現(xiàn)環(huán)下移，1 例患者出現(xiàn)潮熱、盜汗等癥狀。C 組共有8 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中均為月經(jīng)情況的變化，1 例月經(jīng)量減少，7 例月經(jīng)淋漓不盡。

3 討論

3.1 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理的必要性

美國生殖醫(yī)學(xué)會實踐委員會指出：子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)該被認(rèn)為是一種慢性疾病，需要制定終身管理的計劃，目的是最大限度的利用醫(yī)療資源和避免重復(fù)手術(shù)[4]。且腹腔鏡保守性手術(shù)后仍面臨著很大程度復(fù)發(fā)的可能，因此術(shù)后的藥物輔助治療是必不可少的。GnRh-a 能夠有效的減輕疼痛、預(yù)防復(fù)發(fā)，但長期使用導(dǎo)致患者出現(xiàn)潮熱、盜汗、骨質(zhì)疏松的副反應(yīng)也隨之增多。本研究在術(shù)后給予GnRh-a 三針后分別輔以口服避孕藥、曼月樂、依伴儂等藥物，研究發(fā)現(xiàn)A、B、C 三組患者在治療后，均能有效緩解疼痛、降低復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，我們認(rèn)為，卵巢型EMT 患者保守性手術(shù)后長期應(yīng)用藥物管理是十分必要的，不但可以抑制肉眼不可見的早期微小病灶，還可以使術(shù)中殘留的浸潤病灶萎縮壞死，從而緩解癥狀、防止復(fù)發(fā)，達(dá)到有效的長期管理。

3.2 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理的療效評價

EMT 引起的疼痛由許多機制共同導(dǎo)致，目前仍未完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，EMT 患者疼痛可能由以下三種原因：（1）異位病灶內(nèi)神經(jīng)纖維密度增加、炎性因子增多；（2）異位病灶包裹浸潤神經(jīng)纖維；（3）中樞敏化[5]。那么，減少炎癥以及卵巢和局部激素的刺激就能減輕這類患者的疼痛。

EMT 保守性手術(shù)后病灶復(fù)發(fā)通常認(rèn)為有以下兩種可能：（1）術(shù)中殘留的內(nèi)膜異位病灶再生；（2）新生病灶形成[6]。殘留的內(nèi)膜異位病灶、經(jīng)血逆流、排卵等導(dǎo)致復(fù)發(fā)，而這些都是由于激素導(dǎo)致卵巢活躍所引起[7]。因此，如何阻止機體暫時或長期停止向卵巢傳遞激素信號，則是卵巢型EMT 患者腹腔鏡保守性手術(shù)后長期管理的關(guān)鍵。

口服避孕藥和依伴儂均是孕激素的作用，孕激素能抑制炎癥因子的釋放，能減少神經(jīng)纖維密度和神經(jīng)生長因子的表達(dá)，引起異位病灶細(xì)胞的凋亡[8]。孕激素還能刺激子宮內(nèi)膜的萎縮和消退，誘導(dǎo)無排卵，從而減少子宮內(nèi)膜再次異位[9]。最后，通過垂體-性腺軸減少卵泡刺激激素和黃體生成素的分泌，造成低雌激素環(huán)境，從而抑制子宮內(nèi)膜異位病灶再生、防止疾病的進展[10]?？诜茉兴幮杳咳辗?，但隨時可停藥；而依伴儂是通過皮下埋置的方式持續(xù)釋放藥物入血，可長期維持較高血藥濃度。

曼月樂能夠在宮腔內(nèi)緩慢、持續(xù)性小劑量的釋放左炔諾孕酮，這種藥物能夠直接作用于子宮內(nèi)膜，下調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素和孕激素受體，使子宮內(nèi)膜對血循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而發(fā)揮強大的內(nèi)膜增生拮抗作用，有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[11-12]。

本研究通過保守性手術(shù)后給予GnRh-a 三針后分別加用口服避孕藥、腔內(nèi)安置曼月樂、皮下埋置依伴儂等多組對照研究發(fā)現(xiàn)，各組之間的術(shù)后疼痛緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但各組在術(shù)后6個月、12 個月較術(shù)前均能有效地減輕EMT 患者的疼痛癥狀，超過50%的患者表示術(shù)后1 年內(nèi)可達(dá)到完全緩解的程度。同時，A 組、B 組、C 組術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為8.3%、8.7%、5.3%，遠(yuǎn)小于D 組的40.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明對于術(shù)后短期使用GnRh-a 輔以口服避孕藥、腔內(nèi)安置曼月樂或是皮下埋置依伴儂均能較長時間有效抑制其復(fù)發(fā)，緩解癥狀，延長無病間期，利于術(shù)后長期管理。

3.3 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理對妊娠的影響

對于有生育要求的患者，我們還比較了其停藥后妊娠率的情況，A 組患者停藥后1 年內(nèi)妊娠率為12.5%，D 組為32%，兩組妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 值＞0.05）。表明口服避孕藥在有效的緩解疼痛癥狀、抑制其復(fù)發(fā)的同時，并不會降低患者的生育能力，具有安全、有效的特點。

3.4 卵巢型EMT 保守性手術(shù)后長期管理各措施的不良反應(yīng)及優(yōu)缺點

各組之間不良反應(yīng)主要有月經(jīng)情況的改變、潮熱盜汗、環(huán)移位等，其中以月經(jīng)情況的改變?yōu)橹?，特別是B 組和C 組，主要是點滴出血的情況多見，但絕大部分患者表示這些不良反應(yīng)對其生活的影響并不大，只有極少數(shù)患者認(rèn)為對其生活質(zhì)量有所影響。

口服避孕藥起效快，效果佳，需每日服藥且依從性好，可能出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，但可以隨時停藥隨時妊娠，不影響妊娠率，經(jīng)濟安全。腔內(nèi)放置曼月樂和皮下埋置依伴儂方便、簡單，持續(xù)時間長，局部藥物濃度穩(wěn)定，同時有避孕功效，均是長期預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、緩解疼痛的有效措施[13]，患者可根據(jù)自己意愿選擇，但兩種方式均可能出現(xiàn)陰道少量出血的情況。

綜上所述，中重度卵巢型EMT 保守性手術(shù)后對其長期藥物管理是必要的，可給予GnRh-a 短期治療后，再給予口服避孕藥、腔內(nèi)放置曼月樂、皮下埋置依伴儂等治療在一年內(nèi)均能有效緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率，具有依從性好、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，值得在臨床上推廣使用。其中，對于有生育要求的患者，保守性手術(shù)后行短期GnRh-a 治療后給予口服避孕藥可有效抑制其復(fù)發(fā)，且不會降低其妊娠率；對于無生育要求的患者，保守性手術(shù)后行短期GnRh-a 治療后給予腔內(nèi)放置曼月樂或皮下埋置依伴儂均為降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的有效措施，但有陰道出血的不良反應(yīng)。當(dāng)然，未來需要更大樣本量的研究和更長的隨訪評估來進一步證實我們的結(jié)論。