黃芳

【摘要】 目的 分析阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案二線及以上治療晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌（TNBC）的療效。方法 46例晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者， 按照治療方案不同分為對(duì)照組與觀察組， 各23例。對(duì)照組給予GP方案化療， 觀察組給予GP方案聯(lián)合阿帕替尼治療。比較兩組患者近期臨床療效、無進(jìn)展生存期（PFS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 對(duì)照組患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為30.4%和60.9%， 觀察組患者的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%， 觀察組患者的ORR及DCR均高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的隨訪時(shí)間為3～13個(gè)月， 對(duì)照組無進(jìn)展生存期為（4.3±1.5）個(gè)月， 觀察組患者的無進(jìn)展生存期為（7.9±1.8）個(gè)月， 觀察組患者的無進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的高血壓、手足綜合征、乏力、消化道反應(yīng)、出血發(fā)生率分別為73.9%、56.5%、73.9%、82.6%、21.7%， 均高于對(duì)照組的4.3%、8.7%、39.1%、43.5%、0， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合GP方案二線及以上治療晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者， 可顯著提高ORR及DCR， 且對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移顯示較好的療效;不良反應(yīng)可耐受， 安全性好。

【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼;晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌;吉西他濱聯(lián)合順鉑方案;客觀緩解率;疾病控制率

【Abstract】 Objective? ?To analyze the efficacy of apatinib combined with gemcitabine and cisplatin （GP） regimen in the treatment of advanced recurrent triple negative breast cancer （TNBC） after failure of second-line or beyond treatment. Methods? ?A total of 46 patients with advanced recurrent triple negative breast cancer were divided into control group and observation group by different treatment regimens， with 23 cases in each group. The control group received GP regimen for chemotherapy， and the observation group received apatinib combined with GP regimen. The short-term clinical efficacy， progression free survival （PFS） and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results? ?The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were 30.4% and 60.9% respectively in the control group， which were 60.9% and 87.0% in the observation group. The ORR and DCR in the observation group was higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The follow-up time of patients in the two groups was 3-13 months. The progression free survival time of the control group was （4.3±1.5） months， and the progression free survival time of the observation group was （7.9±1.8） months. The progression free survival time of the observation group was significantly longer than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypertension， hand and foot syndrome， asthenia， gastrointestinal reaction and hemorrhage were 73.9%， 56.5%， 73.9%， 82.6% and 21.7% respectively in the observation group， which were higher than 4.3%， 8.7%， 39.1%， 43.5% and 0 in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?For patients with advanced recurrent triple negative breast cancer after failure of second-line or beyond treatment， apatinib combined with GP regimen can significantly improve ORR and DCR， and show a good effect on brain metastasis of breast cancer with tolerable adverse reactions and high safety.

【Key words】 Apatinib; Advanced recurrent triple negative breast cancer; Gemcitabine and cisplatin regimen; Objective response rate; Disease control rate

乳腺癌是女性第二大惡性腫瘤， 患病率僅次于子宮癌[1]。三陰性乳腺癌作為一種特殊乳腺癌類型， 因缺少特異性的治療靶點(diǎn)， 對(duì)內(nèi)分泌治療和抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）靶向治療均不敏感。臨床實(shí)踐表明三陰性乳腺癌是預(yù)后最差的乳腺癌亞型， 5年生存期未達(dá)15% [2]。臨床一旦確診應(yīng)積極治療， 以提高療效， 改善患者預(yù)后。本研究就本院2017年1月～2019年2月收治的46例晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者的治療方法與效果對(duì)照分析， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2017年1月～2019年2月收治的46例晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者， 均為女性。按照治療方案不同分為對(duì)照組與觀察組， 各23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲;②經(jīng)體檢、影像學(xué)檢查以及病理組織學(xué)確診的晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者;③均為二線或二線以上治療后進(jìn)展;④有影像學(xué)可測(cè)量病灶;⑤所有患者對(duì)研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初次發(fā)病;②有全身免疫性疾病;③嚴(yán)重肝腎功能異常;④嚴(yán)重感染;⑤精神疾病;⑥妊娠期或哺乳期婦女。對(duì)照組中無腦轉(zhuǎn)移患者， 觀察組中有7例腦轉(zhuǎn)移患者。所有患者均簽署化療及靶向治療知情同意書， 并通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1. 2 方法 對(duì)照組予以GP方案化療。靜脈滴注吉西他濱1.0 g/m2， d1、d8靜脈滴注， 順鉑75 mg/ m2， 第2天開始分3 d靜脈滴注， 21 d為1個(gè)周期， 連續(xù)應(yīng)用≥3個(gè)周期。觀察組予以阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療， GP方案化療方法同對(duì)照組， 口服阿帕替尼425 mg/d， 早餐后30 min口服， 28 d為1個(gè)周期， 之后根據(jù)患者具體反應(yīng)調(diào)整阿帕替尼劑量， 可為250 mg/d， 連續(xù)治療時(shí)間≥8周。

治療期間第1個(gè)月每天檢測(cè)血壓， 每周檢測(cè)血、尿常規(guī)， 滿28 d進(jìn)行首次影像學(xué)評(píng)估療效。近期療效觀察終點(diǎn)為治療后8周， 之后每個(gè)月進(jìn)行1次再評(píng)估， 直至病情進(jìn)展（包括死亡）或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。所有患者隨訪均采用電話隨訪， 末次隨訪時(shí)間為2019年5月31日。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者近期臨床療效、無進(jìn)展生存期及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）， 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失， 全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)、非靶結(jié)節(jié)）短直徑減少<10 mm， 至少維持4周; 部分緩解（PR）：靶病灶長(zhǎng)徑之和與基線比較， 至少減少30%， 至少維持4周;疾病穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間;疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶直徑之和與治療開始之后的最小靶病灶直徑之和比較， 增加至少20%， 或發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期（progression-free survival， ， PFS）：入組至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、血液學(xué)毒性、乏力、消化道反應(yīng)、出血。不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件術(shù)語評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.0版進(jìn)行分級(jí)（1～5級(jí)）。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者近期臨床療效比較 對(duì)照組患者的ORR和DCR分別為30.4%和60.9%， 觀察組患者的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%， 觀察組患者的ORR及DCR均高于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者無進(jìn)展生存期比較 兩組患者的隨訪時(shí)間為3～13個(gè)月， 對(duì)照組患者的無進(jìn)展生存期為（4.3±1.5）個(gè)月，?觀察組患者的無進(jìn)展生存期為（7.9±1.8）個(gè)月， 觀察組患者的無進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者的高血壓、手足綜合征、乏力、消化道反應(yīng)、出血發(fā)生率分別為73.9%、56.5%、73.9%、82.6%、21.7%， 均高于對(duì)照組的4.3%、8.7%、39.1%、43.5%、0， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

三陰性乳腺癌在乳腺癌患者中占比約15%～20%[3]， 與乳腺癌其他亞型相比具有發(fā)病年齡低、組織病理學(xué)分級(jí)高、早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法預(yù)測(cè)且常發(fā)生在局部復(fù)發(fā)之前、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后生存期較短、化療敏感性較高等特點(diǎn)[4]。蒽環(huán)類、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案， 是目前三陰性乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案， 但對(duì)于晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌患者， 蒽環(huán)類、紫杉類藥物多已耐藥， 中位總生存期（OS）僅在1年左右[5]。研究證實(shí)， 吉西他濱聯(lián)合鉑劑治療蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的晚期三陰性乳腺癌患者取得了較好的臨床療效， 中位OS可達(dá)11個(gè)月左右[6]， 且Isakoff等[7]研究顯示順鉑較卡鉑治療晚期三陰性乳腺癌可帶來更高的ORR（32.6%與18.7%）。李偉等[8]的研究表明吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期三陰性乳腺癌和晚期非三陰性乳腺癌均有效， 且三陰性乳腺癌組療效優(yōu)于非三陰性乳腺癌組， 三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組的ORR分別為38.5%和22.1%， DCR分別為75.0%和57.4%， 中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為（8.2±2.7）個(gè)月和（5.9±1.5）個(gè)月， 組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

盡管化療對(duì)晚期三陰性乳腺癌的敏感性相對(duì)較高， 但一旦化療耐藥往往進(jìn)入快速進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。血管新生是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素， 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）可通過內(nèi)皮細(xì)胞表面特定的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-1及VEGFR-2結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂， 增加血管通透性。我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼， 是一種新型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑， 能高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)， 抑制VEGF與之結(jié)合及VEGFR-2的自體磷酸化， 進(jìn)而抑制腫瘤血管生成、降低腫瘤微血管密度[9]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近期研究證實(shí)了阿帕替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效， 56例可評(píng)價(jià)患者的ORR為10.7%， DCR為25%， mPFS為3.3個(gè)月， mOS為10.6個(gè)月[10， 11]。王爽等[12]采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期復(fù)發(fā)的25例乳腺癌患者總ORR為12%， 臨床受益反應(yīng)（CBR）為52%， mPFS為6個(gè)月， 但該研究的化療方案多為紫杉類或長(zhǎng)春瑞濱、異環(huán)磷酰胺、卡培他濱等藥物， 無含鉑或吉西他濱的化療方案。

本研究中， 對(duì)照組采用吉西他濱及順鉑方案治療晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌的ORR和DCR分別為30.4%和60.9%， mPFS為4.3個(gè)月， 這與李偉等[8]的研究數(shù)據(jù)接近（ORR為38.5%， DCR為75.0%）。觀察組采用GP方案聯(lián)合阿帕替尼治療晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%， 中位PFS為7.9月。近期有效率及PFS不僅顯著高于對(duì)照組單純GP方案化療， 也高于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院阿帕替尼單藥治療晚期三陰性乳腺癌的研究[10， 11]。另外與王爽等[12]的關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合其他方案化療的研究相比ORR、DCR及mPFS亦有明顯提高， 考慮可能一方面與后者中大部分為多藥耐藥患者相關(guān)（28%患者為4線、52%為5線及以上治療）;另一方面也進(jìn)一步提示， 對(duì)晚期復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌吉西他濱聯(lián)合鉑劑化療療效可能不差于甚至優(yōu)于紫杉類及其他方案， 但尚需更深入的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

針對(duì)本研究觀察組中包含的7例腦轉(zhuǎn)移患者， 阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療后臨床癥狀均得到改善， 其中有5例在治療2～3周后出現(xiàn)腦水腫癥狀好轉(zhuǎn)， 另外2例在治療4周后逐漸好轉(zhuǎn)， 7例患者均無需脫水藥物治療;治療2個(gè)周期結(jié)束后復(fù)查顱腦磁共振成像（MRI）顯示5例患者腦轉(zhuǎn)移灶均有縮小， 部分病灶消失， 療效達(dá)PR;2例縮小未達(dá)PR， 評(píng)估為SD。提示阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑， 可以進(jìn)入血腦屏障， 對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有良好的療效， 可以彌補(bǔ)大部分化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的無奈， 可顯著改善這部分患者的生活質(zhì)量， 延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間， 值得在其他腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療中推廣研究。

阿帕替尼常見不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血、乏力等， 但大部分為Ⅰ、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)， 少數(shù)為Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)， 僅有1例發(fā)生Ⅳ級(jí)手足綜合征、1例出現(xiàn)Ⅲ度蛋白尿?qū)е掳⑴撂婺釡p量治療， 無治療相關(guān)死亡病例。與既往阿帕替尼臨床研究比較無新增或不可控不良反應(yīng)， 減量治療的2例患者疾病進(jìn)展時(shí)間分別為8.0個(gè)月和8.3個(gè)月， 與mPFS比較無明顯縮短， 提示小劑量阿帕替尼治療亦能達(dá)到控制疾病進(jìn)展的療效， 但尚需更進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

綜上所述， 阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱及順鉑方案治療晚期復(fù)發(fā)的三陰性乳腺癌可提高臨床療效， 延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間， 且不良反應(yīng)可耐受。特別對(duì)腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者也有較好的療效， 但尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

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[收稿日期：2019-12-05]