商 蕾，陳 婭，李衛(wèi)濱

(廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院/聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建福州 350025)

May-Hegglin異常(MHA)是一種少見的常染色體顯性遺傳疾病，該基因定位于染色體22q12.3-13.1[1]。1960年首次用MHA命名此病，多數(shù)患者表現(xiàn)血小板減少，伴隨不同程度的出血傾向，少數(shù)病例有代謝異常，聽力、視力及腎臟損傷。目前該病發(fā)病率超過(guò)1/100 000?，F(xiàn)分析2例MHA患者病例資料并回顧分析相關(guān)文獻(xiàn)，提高臨床和實(shí)驗(yàn)室對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

本院于2009-2018年確診2例MHA患者，行血常規(guī)檢查(ADVIA 2120i，德國(guó))及血涂片鏡檢。經(jīng)患者簽字同意，行骨髓鏡檢，觀察巨大血小板，并計(jì)算粒細(xì)胞包涵體百分比。

患者1，女，17歲，2009年11月因血小板進(jìn)行性減少入院。自述8或9歲開始出現(xiàn)聽力下降。既往2009年7月因“尿毒癥”于本院行同種異體腎移植術(shù)。體格檢查：全身皮膚黏膜正常，無(wú)皮疹、皮下出血、全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大及壓痛。胸骨無(wú)叩痛。無(wú)視力障礙，雙耳聽力障礙，有尿毒癥。血常規(guī)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 7.02×109/L；紅細(xì)胞(RBC) 3.2×1012/L；血紅蛋白(Hb) 102 g/L；血小板16×109/L。骨髓涂片鏡檢見圖1，示約94%中性粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)可見藍(lán)色包涵體(2～5 μm大小)，多位于胞質(zhì)邊緣，嗜酸和單核細(xì)胞中亦可見。大血小板(直徑4～7 μm)占血小板的21%。

患者2，女，45歲，2018年7月因體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少入院。體格檢查：全身皮膚黏膜正常，無(wú)皮疹、皮下出血、全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大及壓痛。胸骨無(wú)叩痛。無(wú)視力障礙，一側(cè)聽力障礙，無(wú)腎功能異常。自述在十幾歲時(shí)一側(cè)耳朵因化膿性中耳炎導(dǎo)致聽力喪失。血常規(guī)為WBC 5.43×109/L；血小板62×109/L；Hb 142 g/L，RBC 4.87×1012/L。平均血小板體積(MPV) 16.4 fL。血涂片：約88%中性粒細(xì)胞的胞質(zhì)可見有藍(lán)色包涵體(2～5 μm大小)，嗜酸和單核細(xì)胞中亦可見。血小板大小不等，大血小板(直徑4～7 μm)占血小板11%，巨大血小板(直徑>7 μm)占1%。骨髓涂片(見圖2)，約87%中性粒細(xì)胞的胞質(zhì)可見藍(lán)色包涵體(2～5 μm大小)，血小板大小不等，大血小板占血小板 15%，巨大血小板占2%。髂前上棘骨穿病理結(jié)果提示造血組織增生稍減低，骨髓腔內(nèi)見部分巨核細(xì)胞呈裸核樣改變，部分巨核細(xì)胞分葉減少，未見明確腫瘤樣病變。

注：A中箭頭表示中性粒細(xì)胞藍(lán)色包涵體；B中箭頭表示大血小板和中性粒細(xì)胞藍(lán)色包涵體；C中箭頭表示嗜酸性粒細(xì)胞藍(lán)色包涵體。

圖1患者1血細(xì)胞內(nèi)藍(lán)色包涵體(瑞氏-吉姆薩混合染色法，×1 000)

注:A中箭頭表示中性粒細(xì)胞藍(lán)色包涵體；B中箭頭表示巨大血小板藍(lán)色包涵體；C中箭頭表示嗜酸性粒細(xì)胞藍(lán)色包涵體；D中箭頭表示單核細(xì)胞藍(lán)色包涵體。

圖2患者2血細(xì)胞內(nèi)藍(lán)色包涵體(瑞氏-吉姆薩混合染色法，×1 000)

2 結(jié) 果

進(jìn)一步進(jìn)行家系調(diào)查結(jié)果：患者1，對(duì)其有血緣關(guān)系的親屬(父親、母親、兄長(zhǎng)、姐姐)，進(jìn)行了血常規(guī)及血涂片觀察，未見血小板減少、巨大血小板、中性粒細(xì)胞包涵體的存在，家屬拒絕行基因檢測(cè)?？沙醪脚懦摷蚁?個(gè)成員患有MHA?；颊?，對(duì)其有血緣關(guān)系的家庭成員(姐姐、妹妹、兒子)進(jìn)行了血常規(guī)及血涂片觀察，其中，姐姐有輕微貧血，但無(wú)其他異常，三者均無(wú)血小板減少、巨大血小板、中性粒細(xì)胞包涵體的存在，家屬拒絕行基因檢測(cè)，故初步排除MHA可能。兩例均可能為散發(fā)病例。

3 討 論

MYH9基因(MYH9)編碼非肌性肌球蛋白重鏈Ⅱ(NMMHC-Ⅱ)，其異常常導(dǎo)致MHA、Fechtner綜合征(FTNS)、Epstein綜合征(EPS)和Sebastian綜合征(SBS) 等疾病。典型病例具有巨大血小板、血小板減少和中性粒細(xì)胞包涵體“三聯(lián)征”。如本文新報(bào)道的2例MHA患者。應(yīng)與Alport綜合征鑒別，兩種疾病均可表現(xiàn)視力、聽力、腎功能受損，但后者無(wú)粒細(xì)胞系包涵體。

研究顯示MHA患者中性粒細(xì)胞異常藍(lán)色包涵體和NMMHC-Ⅱ相關(guān)，后者包括NMMHC-ⅡA，NMMHC-ⅡB和NMMHC-ⅡC。 NMMHC-Ⅱ A表達(dá)于粒細(xì)胞系、淋巴細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系中，血細(xì)胞中藍(lán)色包涵體和NMMHC-ⅡA異常聚集、組裝導(dǎo)致細(xì)胞骨架成分改變相關(guān)[2]。在本院發(fā)現(xiàn)的2例病例中首次獲得在血小板及嗜酸細(xì)胞中藍(lán)色包涵體的圖片。MHA藍(lán)色包涵體和杜勒氏小體鑒別：前者較大且界限清楚，后者常呈圓形界限不清的云霧狀；出現(xiàn)杜勒氏小體時(shí)，常伴有中性粒細(xì)胞中毒改變及感染等臨床癥狀，一般無(wú)巨大血小板的出現(xiàn)，感染控制后杜勒氏小體消失；MHA患者藍(lán)色包涵體為終身存在。在臨床診斷中主要使用瑞吉染色初篩，MHA必要時(shí)可使用電鏡檢查及免疫熒光技術(shù)。血小板NMMHC-ⅡA可分解ATP產(chǎn)生能量、牽動(dòng)肌動(dòng)蛋白，其異?？蓪?dǎo)致血小板骨架異常，促進(jìn)未成熟血小板釋放入血，導(dǎo)致血小板減少及巨大血小板。大血小板會(huì)造成血小板計(jì)數(shù)假性減低，為避免漏診，本院建議首次低于80×109者，應(yīng)進(jìn)行血涂片復(fù)檢[3]。此外，MHA患者血小板計(jì)數(shù)減少需與特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)鑒別，ITP一般MPV值正常，而MHA的MPV值偏大；ITP鏡檢中性粒細(xì)胞無(wú)藍(lán)色包涵體，一般有巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙，且80% ITP患者可檢出相關(guān)抗體。

回顧目前國(guó)內(nèi)報(bào)道病例，共24人，男性患者7人，女性患者16人，5個(gè)家系報(bào)道[4-7]。其中13人行基因檢測(cè)，其報(bào)道突變位點(diǎn)分別為第17號(hào)外顯子G2105A、第25號(hào)外顯子c.3195_c.3215 delCGA GCT CCA GCC CAG ATC GC,T3429G、第30號(hào)外顯子G/A突變致氨基酸突變D1424N、第38號(hào)外顯子G5701A、G5521A、第40號(hào)外顯子T2256C，T3429G、C5797T、5803delG。2011年意大利科學(xué)家分析218例MYH9-RD不相關(guān)家系，79%的患者突變只影響6個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)，球狀頭部的Ser 96(6%)、Arg 702(24%)，螺旋結(jié)構(gòu)域的Arg 1165(9%)、Asp 1424(20%)和Glu 1841(22%)，或尾部螺旋狀結(jié)構(gòu)域的Arg 1933(19%)[8-9]，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了80個(gè)家族基因突變位點(diǎn)[10]。其中頭部基因域的突變更易導(dǎo)致嚴(yán)重的巨大血小板減少、早期腎病、感音神經(jīng)性耳聾，但是粒細(xì)胞藍(lán)色包涵體有時(shí)不可見[11]。MYH9-RD有35%的散發(fā)病例，國(guó)內(nèi)該病例多以散發(fā)形式報(bào)道，常提示新的突變位點(diǎn)。但是隨著此種疾病報(bào)道增多，發(fā)現(xiàn)不僅相同錯(cuò)義突變可導(dǎo)致不同的病情，同一同義突變也可導(dǎo)致疾病的輕重緩急，而確診MHA患者也可能基因測(cè)序結(jié)果未見異常，這提示MYH9基因也許不是致病的唯一基因，其中關(guān)系還需要進(jìn)一步探索。許多MHA患者?；加衅渌膊。缲氀猍12]、血液及其他系統(tǒng)惡性腫瘤[13-15]。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中提及因誤診使用皮質(zhì)激素、大量免疫球蛋白及脾切除等治療對(duì)MHA減輕出血及升高血小板均無(wú)效，但輸注去氨加壓素或應(yīng)用一種人工合成的抗利尿劑衍生物(1-去氨基-8-右旋-精氨酸-加壓素，DDAVP)能明顯縮短患者出血時(shí)間。最近的文獻(xiàn)提示使用一種口服非肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑(艾曲波帕)可明顯改善血小板減低[16-17]。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)期服用維生素C，可起到一定的預(yù)防作用。對(duì)于MYH9基因突變導(dǎo)致的腎病綜合征的治療，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示使用坎地沙坦可減輕慢性腎病的進(jìn)程[18]，但是臨床試驗(yàn)還在進(jìn)一步完善中。