陸佳楠 張建民

心腦血管疾病非常常見且嚴重危害人體健康，具有高患病率、高致殘率、高復發(fā)率和高死亡率的特點。缺血性腦卒中和缺血性心臟病已成為我國前兩大致死病因，導致的社會及經(jīng)濟負擔非常沉重[1-3]。我國現(xiàn)有心腦血管疾病患者2.9億（其中高血壓患者2.7億，腦卒中患者1 300萬，冠心病患者1 100萬）[4]，占城市和農(nóng)村居民死因的 42.5% 和 44.6%。每年因心腦血管疾病導致的減壽年數(shù)超過2歲，已成為影響我國居民健康、阻礙社會經(jīng)濟發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題[5]。大量流行病學研究表明，心血管及腦血管疾病具有相同或類似的誘因，例如糖尿病、高血壓、血脂異常等，且兩類疾病往往相互關聯(lián)。因此，探索心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治的有效策略具有重要的臨床意義。

1 心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治的必要性

1.1 心血管疾病可誘發(fā)腦血管疾病 心血管疾病患者出現(xiàn)腦血管疾病的概率會明顯增高。心房顫動、心肌梗死、心肌病、瓣膜疾病、卵圓孔未閉、房間隔動脈瘤、心臟腫瘤和主動脈粥樣硬化等心血管疾病均能誘導腦血管疾病的發(fā)生[6]。約20%的缺血性腦卒中是因心房顫動引起的[7]。既往文獻報道，心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的概率較健康人群增加了4～5倍[8]。與健康人群相比，冠心病人群的腦卒中發(fā)生率增高了1倍以上，高血壓人群的腦卒中發(fā)生率則增加了3倍以上，心力衰竭人群的腦卒中發(fā)生率更是增加了4倍[7，9]。合并多種心血管疾病患者較單一心血管疾病患者更易發(fā)生腦卒中。研究指出，合并冠心病的高血壓患者較單純高血壓患者具有更高的腦血管疾病發(fā)生風險[10]。此外，治療心血管疾病的藥物及手術也能導致腦血管疾病的發(fā)生。用于治療心房顫動的抗凝藥物能夠增加出血性腦卒中的發(fā)生風險，例如：腦出血是長期抗凝治療期間最常見的出血并發(fā)癥，也是出血并發(fā)癥中導致死亡的主要原因[11-12]。據(jù)統(tǒng)計，以維生素K拮抗劑作為抗凝藥物的腦出血占所有腦出血的10%～25%[13-14];而對于非維生素K拮抗劑抗凝藥物，盡管出血風險明顯降低，但多項大型隨機臨床試驗一致報道，與其相關的腦出血死亡率仍然高達45%～67%，并且大多數(shù)幸存者存在永久性功能障礙[11，15-17]。相關文獻報道，冠狀動脈搭橋術和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，5年隨訪期間發(fā)生缺血性腦卒中的概率分別為3.2%和2.6%[18]，并分別有55%（冠狀動脈搭橋術）和27%（經(jīng)皮冠狀動脈介入治療）為嚴重的致殘腦卒中[19-20]。

1.2 腦血管疾病可誘發(fā)心血管疾病 腦血管疾病患者發(fā)生心血管疾病的概率同樣也很高[21]。1947年，Byer等[22]首次報道了腦血管疾病可引起心肌損傷和心律不齊。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，無原發(fā)性心臟病的急性缺血性腦卒中患者常出現(xiàn)心肌損傷、缺血性心電圖改變以及心律不齊等繼發(fā)性心臟損傷情況[23-24]。據(jù)不完全統(tǒng)計，90%以上的缺血性腦卒中患者可見心電圖改變，其中最常見的類型是心房顫動（近20%）[25]。70%的腔隙性腦梗死患者亦被發(fā)現(xiàn)存在心血管疾病，臨床表現(xiàn)通常包括心電圖改變、左心室射血分數(shù)降低、心室壁運動異常和血清心肌酶譜改變[26-27]。此外，缺血性腦卒中后心血管疾病的發(fā)生與腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的嚴重程度成正相關;缺血性腦卒中誘發(fā)的心血管事件是腦卒中后全因死亡的第二大原因[28]。在出血性腦卒中患者中同樣發(fā)現(xiàn)，40%～100%的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出現(xiàn)心電圖異常表現(xiàn)，其中5%的患者出現(xiàn)嚴重的心律不齊[29]。Lee等[30]發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性和外傷性腦出血患者中7.2%（無心臟病史的患者）表現(xiàn)出急性心臟功能障礙，而43%被發(fā)現(xiàn)左心室肥大。Bilt等[31]對囊括了2 690例患者的25項臨床研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血后患者心功能障礙的出現(xiàn)，與蛛網(wǎng)膜下腔出血的不良預后呈明顯正相關。

1.3 心腦血管疾病的共有危險因素 心腦血管疾病存在著眾多共有的危險因素。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、飲酒、肥胖、吸煙、飲酒、肥胖、年齡、家族史等都能增加心腦血管疾病的發(fā)生率。長期高血脂能夠誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊的形成，繼而累及冠狀動脈導致冠心病的發(fā)生，而累及頸動脈則易誘發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生。高血壓是全世界引起死亡和殘疾的重要風險因素，影響超過10億人，估計每年導致9 400萬人死亡[32]。高血壓也是所有類型腦卒中最重要的可控危險因素，收縮壓和舒張壓的增加使腦卒中的發(fā)生率也相應增加（男性的相對風險增加3.1倍，女性增加2.9倍）。與血壓正常的腦卒中患者相比，高血壓腦卒中患者梗死面積更大，預后更差[33]。長期以來，高血壓也一直是心血管疾病的重要危險因素，在所有年齡段，一定范圍內(nèi)血壓的升高與嚴重心血管疾病明顯相關。總體而言，收縮壓每增加20 mmHg（或舒張壓每增加10 mmHg），致命性心血管事件的發(fā)生風險將加倍[34]。研究發(fā)現(xiàn)，即便對于35～59歲的一級高血壓患者（即收縮壓為130～139 mmHg，舒張壓為80～89 mmHg），心血管疾病死亡和心血管疾病事件的比例也顯著增高（分別為26.5%和13.4%）[35]。因此，管控血壓是心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治的重要手段。

2型糖尿病是心血管疾病的公認危險因素。相關數(shù)據(jù)表明，糖尿病患者的心血管疾病發(fā)生風險較無糖尿病者高2～3倍，而且心血管疾病會導致50%～80%的糖尿病患者死亡，良好的血糖控制程度與更好的心血管疾病結(jié)局明顯相關;同時，糖尿病也是腦卒中重要的危險因素，而且女性糖尿病患者的腦卒中風險較男性糖尿病患者更高[36]。肥胖與心血管疾病和腦卒中的發(fā)病風險關聯(lián)緊密。研究表明，以腰臀比或腰圍衡量的中央肥胖可能與腦卒中有較強的關聯(lián)，而心血管疾病與中央型肥胖和以BMI衡量的普遍性肥胖均有顯著關聯(lián)[37]。不良的生活習慣例如吸煙等亦與心腦血管疾病有重要聯(lián)系。既往研究已確認，吸煙是缺血性腦卒中的潛在危險因素，并且存在明顯的劑量效應關系[38]。隨訪10年以上的前瞻性研究也表明，吸煙與各種類型出血性腦卒中特別是蛛網(wǎng)膜下腔出血的死亡風險明顯相關[39]。研究還發(fā)現(xiàn)，被動吸煙使心血管疾病的風險增加約30%，即使是短暫的（幾分鐘到幾小時）被動吸煙，其影響也通常與慢性主動吸煙相近（平均80%～90%）[40]。

2 心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治的現(xiàn)狀

2.1 臨床研究現(xiàn)狀 目前，關于心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治的臨床研究取得了一定的進展，部分臨床研究結(jié)果被寫入了國際指南，對于指導臨床管理提出了新的觀點及意見。一項納入6 105名參與者（包括亞洲和西方人群）的研究發(fā)現(xiàn)，采用培哚普利和吲達帕胺進行降壓治療，可以減少重大血管事件尤其是腦卒中和心血管疾病的發(fā)生風險[41]。美國心臟協(xié)會/腦卒中協(xié)會發(fā)布的最新版自發(fā)性腦出血指南，同樣強調(diào)了管控血壓作為腦出血重要的預防及治療手段。對于收縮壓為150～220 mmHg且無急性血壓治療禁忌證的腦出血患者，將收縮壓盡快降低至140 mmHg是安全的，并且可以有效改善功能預后;對于收縮壓> 220 mmHg的腦出血患者，可以考慮通過持續(xù)靜脈輸注和血壓監(jiān)測積極降低血壓。對于小腦出血患者，若出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化或腦干/腦室受壓迫導致腦積水，應盡快手術清除血腫;而對于大多數(shù)幕上腦出血患者，手術的有效性尚不明確[42]。鑒于高血壓可能在動脈瘤的形成和破裂中起作用，伴高血壓的未破裂動脈瘤患者應監(jiān)測血壓并接受治療，家庭成員患有動脈瘤或蛛網(wǎng)膜下腔出血≥2個的患者應通過CTA或MRA進行動脈瘤篩查，預測此類家庭中發(fā)生動脈瘤的風險因素包括高血壓、吸煙和女性等[43]。

2019年1月，美國心臟協(xié)會、美國心臟病學會以及心律協(xié)會發(fā)布了心房顫動患者的管理指南。該指南是對2014版指南的更新，更新的主要內(nèi)容是對腦卒中的預防（抗凝治療），非維生素K類口服抗凝藥被推薦作為華法林的首選替代藥物;對于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的心房顫動患者的抗血栓形成管理，重點更新內(nèi)容為非維生素K類抗凝藥較維生素K類抗凝藥更適合作為首選口服抗凝劑。此外，對于大多數(shù)患者，應考慮在出院時采用雙重治療方案（口服抗凝藥物+含P2Y12抑制劑的單獨抗血小板治療），而在出院后延長使用阿司匹林（即三聯(lián)療法）僅適用于缺血/血栓形成風險高，且處在一定時期內(nèi)出血風險低的患者[44]。2018年歐洲心律協(xié)會指南亦指出了非維生素K拮抗劑口服抗凝劑在預防心房顫動患者缺血性腦卒中的作用，并且針對不同類型患者的適宜使用劑量及各種注意事項進行了說明[45]。對于缺血性腦卒中，2018美國心臟學會/美國卒中學會的指南除了取栓時間窗延長至24 h的更新外，在心腦血管疾病共治方面也有相應的內(nèi)容：對于急性缺血性卒中患者，如伴有其他共?。ㄈ缤瑫r合并有急性冠狀動脈事件、急性心功能衰竭、主動脈夾層、溶栓后出血轉(zhuǎn)化或先兆子癇/子癇），指南也提出早期降壓治療是有指征的，初始血壓降低15%可能是安全的。一項血脂研究納入了20 536例患者，結(jié)果表明他汀類藥物治療不僅可以有效降低冠狀動脈事件的發(fā)生率，還可以降低腦梗死的發(fā)生率，即使在膽固醇水平不高的人群中也具有顯著效果[46]。該指南同樣指出，對于適合他汀類治療的急性缺血性腦卒中患者，在院內(nèi)啟動他汀類藥物治療是合理的，考慮為動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中并已服用最佳劑量他汀類藥物治療的患者，檢測血膽固醇水平可能有助于發(fā)現(xiàn)那些需要門診使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌9抑制劑治療的患者，從而降低未來的心血管死亡、心肌梗死或腦卒中風險[47]。

2.2 基礎研究現(xiàn)狀 近年來，與心腦血管疾病相關的基礎研究進展迅速，本文將重點介紹可用于心腦血管疾病共患研究的動物模型及在模型中發(fā)現(xiàn)的與共患疾病相關的機制。

過表達心臟轉(zhuǎn)錄抑制因子CREM-IbΔC-X（CREM）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型可以模擬心房顫動患者的整體病情發(fā)展。通過心電圖記錄發(fā)現(xiàn)，CREM小鼠首先在3個月時表現(xiàn)出自發(fā)性心房異位，然后發(fā)展為陣發(fā)性心房顫動，最后發(fā)展為持續(xù)性心房顫動[48]。NUP155是5p13染色體上的一個基因，該基因與心臟生理和心房顫動的發(fā)病機制有著緊密聯(lián)系，雜合的NUP155+/-基因敲除小鼠亦可表現(xiàn)出心房顫動的表型[49]。TMpro/pro小鼠攜帶血栓調(diào)節(jié)素（TM）突變基因，可引起活化蛋白C生成減少，導致血液高凝表型的出現(xiàn)，此類小鼠對心房顫動的敏感性顯著提高[50]。但目前尚未有報道使用心房顫動小鼠模型研究腦卒中的實驗，仍需進一步探索。

關于高血壓小鼠導致腦出血的小鼠模型亦有一定進展，通過自體血或者膠原酶立體定向注射方式建立的腦出血模型通常用于研究出血后的占位及炎癥等二級損傷，而在高血壓狀態(tài)下發(fā)展的自發(fā)性腦出血模型則是研究腦出血發(fā)生及預防機制的理想模型。Wakisaka等[51]最初在小鼠飲用水中加入血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和NG-硝基-精氨酸甲酯（一氧化氮抑制劑）以產(chǎn)生慢性高血壓，在此處理方式基礎上，可通過對慢性高血壓小鼠注射AngⅡ或去甲腎上腺素產(chǎn)生急性高血壓;最后發(fā)現(xiàn)慢性高血壓組小鼠中僅約10%出現(xiàn)腦出血征象，而在慢性高血壓基礎上產(chǎn)生的急性高血壓組小鼠中50%左右出現(xiàn)了腦出血，由此推測氧化應激和金屬蛋白酶-9是此類模型出現(xiàn)高血壓的關鍵因素[51]。2016年和2019年的另外2項研究采用了類似的方法，即通過皮下給予AngⅡ以及飲用水中加入L-NG-硝基精氨酸甲酯的方式首先產(chǎn)生慢性高血壓，之后通過每日注射AngⅡ構(gòu)建急性高血壓模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%～80%左右的小鼠出現(xiàn)了腦出血征象，在成功建立模型的基礎上，研究者發(fā)現(xiàn)賴氨酰羥化酶3可以通過增強血管基底膜完整性，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減弱小膠質(zhì)細胞活化和白細胞浸潤，并減少血管平滑肌凋亡，從而防止腦出血的發(fā)生[52-53]。由此可見，此類模型對于研究高血壓導致的腦出血具有重要意義。然而，由于形成血腫的部位及大小存在較大異質(zhì)性，因此如何解決這一問題將會是基礎研究的重點工作之一。有研究對這種模型中獲取的腦血管RNA測序結(jié)果進行了生物信息分析，發(fā)現(xiàn)了554個異常表達基因，包括85個與線粒體和水解酶活性密切相關的基因[54]，這可能對于揭示腦出血機制及改進模型具有一定意義。

動脈粥樣硬化斑塊是心腦血管疾病最重要的研究熱點之一。近幾年的研究主要涉及到了粥樣斑塊形成過程中的各個層面，以及機體對于斑塊形成后的免疫反應。Ldlr-/-和ApoE-/-小鼠是常用的模擬動脈粥樣硬化的動物模型[55]。此外，根據(jù)彈性蛋白斷裂在斑塊破裂中的作用，目前也發(fā)現(xiàn)了一些更好的模擬斑塊破裂之后病理生理機制的動物模型，例如ApoE-/-Fbn1（C1039G+/-）小鼠[56]。基于上述動物模型的建立，研究者發(fā)現(xiàn)了一些涉及到疾病起病過程中的受體及各類分子，例如蛋白酶激活受體2[57]、P2X7[58]、CXCR4[59]。此外，許多免疫細胞例如巨噬細胞[60]、B淋巴細胞[61]、T淋巴細胞[62]，也逐漸被發(fā)現(xiàn)參與了內(nèi)皮細胞的破壞或斑塊形成后的吞噬等過程。更為重要的是，這些免疫細胞具有雙刃劍效應，比如不同表型的巨噬細胞對于斑塊的影響可以截然相反。因此，今后的研究需要更進一步探究動物模型中免疫細胞在動脈粥樣硬化不同階段中的不同作用。微小RNA（microRNA）是一類小的非編碼RNA分子，可在細胞水平上調(diào)節(jié)多種基因表達以及各種細胞信號通路，目前的實驗研究已發(fā)現(xiàn)microRNA參與了許多心腦血管疾病的發(fā)生及其相互作用[63]。例如，MiR-126在促進血管重塑以及治療動脈粥樣硬化和再狹窄方面具有重要作用[64-65];同時，它在腦卒中的病理機制中也發(fā)揮著關鍵作用[66];后續(xù)的研究進一步發(fā)現(xiàn)，miR-126信號通路可能與中風誘發(fā)的心臟功能障礙有關，調(diào)節(jié)miR-126可能是預防腦卒中后心臟功能障礙和進行性心肌纖維化的新型治療策略[65，67]。此外，還有多種microRNA參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，例如microRNA-181b[68]、microRNA-30c[69]。未來，測序技術的發(fā)展將會有助于在動物實驗層面進一步探究包括microRNA在內(nèi)的所有非編碼RNA（例如lncRNA、circRNA），在心腦血管疾病發(fā)病及治療中的潛在作用。

3 心腦血管疾病的聯(lián)合預防

對心腦血管疾病的病因預防和基礎疾病的治療是聯(lián)合預防的重要部分。對于生活習慣的管理需要患者主動參與，應做到膳食均衡、減少鹽分攝入、增加體育鍛煉、戒煙等。對于基礎疾病的管理重點在于改善高血壓、糖尿病、血脂異常。對于高血壓，常規(guī)藥物包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、腎素血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、β受體阻斷劑以及鈣通道阻斷劑（CCB）。聯(lián)合用藥應作為常規(guī)的治療手段，根據(jù)歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會和美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會的建議，當血壓高于目標值20/10 mmHg時，應考慮使用兩種藥物進行初始治療[70]。對于糖尿病，在過去十年中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種具有不同作用機制的新型降糖藥，并已上市或正在開發(fā)中。但是，其中一部分降糖藥與心腦血管疾病的發(fā)病存在一定關聯(lián)[71-72]。因此，自2008年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局要求新批準的糖尿病藥物需要進行心腦血管系統(tǒng)的安全性檢驗。試驗結(jié)果顯示，甘精胰島素或DPP-4抑制劑以及GLP-1受體激動劑利拉魯肽和司馬魯肽對心腦血管系統(tǒng)是安全的。

3.1 高血壓 是心腦血管疾病最重要的危險因素之一，針對高血壓的治療是心腦血管疾病聯(lián)合預防的重要部分。血壓水平和心腦血管疾病風險直接相關，治療高血壓的主要目的是減少與高血壓相關的心腦血管疾病的發(fā)生和死亡風險[73]。研究證明，得到有效血壓控制的高血壓患者，其心腦血管疾病發(fā)生風險顯著降低[74];總體而言，收縮壓降低10 mmHg可降低20%的重大心血管疾病風險，可降低17%的冠心病風險，可降低27%的腦卒中風險，可降低28%的心力衰竭風險，可降低13%的全因死亡率[33]。近幾年我國腦出血患者在所有腦卒中患者中的占比（25%）顯著低于20～30年前，主要得益于更好的血壓控制率（30%～55%）[75]。然而，與大多數(shù)其他國家相比，我國腦卒中患者中的高血壓患病率仍然很高（84%），2017年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國35～74歲的成年人中，44.7%患有高血壓，30.1%在接受治療，而能夠控制血壓的僅占7.2%（不足總患病人數(shù)的1/12）[76]。相關文獻報道，我國73%的中風負擔歸因于高血壓[77]，可見控制血壓仍然是心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治的重要舉措。

降壓試驗的薈萃分析表明，降血壓在心腦血管疾病二級預防中的作用可能比一級預防更為重要。為了達到并維持有效的長期血壓控制，同樣需要聯(lián)合抗高血壓藥物治療。事實上，已有證據(jù)表明，對于具有潛在合并癥如各類心血管疾病或復發(fā)性缺血性腦卒中的高血壓患者進行二級預防，并非所有降壓藥都可以帶來獲益。新近的試驗結(jié)果表明，ACEI和ARB聯(lián)合使用對心腦血管事件的二級預防無益，而噻嗪類利尿劑或CCB與ARB聯(lián)合使用顯示出重要的臨床獲益[34]。2015年美國心臟學會指南建議，對<140/90 mmHg血壓的高血壓和冠心病患者進行心腦血管事件二級預防是合理的。而更低的目標血壓（<130/80 mmHg）適用于有急性心肌梗死病史、短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中或具有冠心病風險等效標準（如頸動脈疾病、腹主動脈瘤）的患者[34]。因此，對于降血壓的程度及控制血壓在何種范圍應因人而異。Park等[78]開發(fā)了一種預測高血壓患者發(fā)生高危心腦血管疾病的機器學習模型，這些算法可以根據(jù)病史預測哪些患者有更高的風險以便根據(jù)個體風險水平來控制血壓。為了確認這項研究中開發(fā)模型的有效性，作者還進行了外部驗證，發(fā)現(xiàn)LSTM（Long short-term memory）算法在內(nèi)部測試中表現(xiàn)出色，而基于RF（Random Forst）的風險預測算法在泛化方面表現(xiàn)出優(yōu)于其他機器學習算法的性能。總而言之，有針對性的進行降血壓治療對于心腦血管疾病的預防具有重要的意義。

3.2 血脂異常與動脈粥樣硬化 是一系列心腦血管疾病包括心肌梗死和缺血性腦卒中的最常見誘因[79]。大中型動脈內(nèi)皮下內(nèi)膜層中血管閉塞性斑塊的慢性積累，最終可導致血管腔的狹窄，從而限制血流引起嚴重的組織缺氧[80]。一般情況下，動脈粥樣硬化是因低密度脂蛋白（LDL）升高并且滯留于動脈內(nèi)膜中引起的[81]。目前，許多基礎和臨床研究也逐漸關注到動脈粥樣硬化與免疫反應的關系，例如在一些常見危險因子如吸煙、高血壓、糖尿病等作用下，LDL積累于血流動力學紊亂或者內(nèi)皮細胞功能受損的部分血管可誘發(fā)炎癥，炎癥繼而以驅(qū)動動脈粥樣硬化的方式改變動脈壁細胞的功能[82]。斑塊中T細胞和B細胞的存在也引發(fā)了動脈粥樣硬化涉及到自身免疫反應的假說[83]。免疫組化研究和質(zhì)譜流式技術等結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠和人體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊約25%～38%的細胞是CD3+T細胞，其中CD3+CD4+T輔助細胞約占10%[81]。Fernandez等[84]利用單細胞RNA測序技術對出現(xiàn)動脈粥樣硬化、腦卒中等癥狀的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)與無癥狀患者（無近期腦卒中）相比，出現(xiàn)臨床癥狀（近期缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）的患者頸動脈斑塊中T細胞，尤其是CD4+T細胞和巨噬細胞具有明顯不同的表型特征[84]。這提示，對于免疫細胞的調(diào)控可能成為改善動脈粥樣硬化的有效手段。有研究發(fā)現(xiàn)，對DC細胞的自噬功能進行調(diào)控可以使CD4+調(diào)節(jié)性T細胞擴增并限制動脈粥樣硬化發(fā)展[85]。由此可見，未來對于動脈粥樣硬化免疫學研究的不斷進展，將會推動心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治進入更深層次的領域。

對于調(diào)控血脂異常的目標，2019歐洲心臟病學會和歐洲動脈粥樣硬化學會的指南建議，在高?；颊叩亩夘A防或普通人群的一級預防中，應將LDL-C從基線水平降低≥50%，推薦LDL-C目標值應< 1.4 mmol/L（< 55 mg/dL）[86]。目前，他汀類藥物是血脂異常及動脈粥樣硬化的常規(guī)治療藥物，能夠降低LDL-C水平，減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，對于預防心腦血管疾病具有顯著作用[87]。指南建議，可以使用患者最高耐受劑量的高強度他汀類藥物，若使用最大耐受劑量的他汀類藥物仍未能達到調(diào)控目標，則建議與依折麥布聯(lián)用[86]。他汀類藥物用于缺血性腦卒中的一級預防時，每降低1.0 mmol/L LDL-C，可降低21%的首次缺血性腦卒中風險[88]。有短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中病史的患者，不僅面臨復發(fā)性腦血管事件的風險，還面臨其他主要心血管事件（包括急性心肌梗死）的風險，對于此類患者，他汀類藥物的二級預防可降低復發(fā)性缺血性腦卒中的風險（12%）和心肌梗死的發(fā)生率。對于頸動脈狹窄患者，在短暫性腦缺血發(fā)作前進行他汀類藥物治療，可降低復發(fā)性缺血性腦卒中風險。雖然他汀類藥物療法可增加出血性中風風險，但尚不確定該風險的證據(jù)[86]。

除LDL外，流行病學和遺傳學證據(jù)均支持甘油三酸酯或富含甘油三酸酯的脂蛋白升高是心血管疾病和全因死亡率的另一原因。早期的薈萃分析顯示，即使調(diào)整了HDL水平，空腹和非空腹甘油三酯水平的升高也與冠心病風險增加相關[89]。2007-2008年間的3項研究提示，非禁食性甘油三酯水平升高與急性心肌梗死、缺血性心臟病、缺血性腦卒中和全因死亡率的風險增加密切相關[90]。在女性群體中，甘油三酯水平高于5 mmol/L較低于1 mmol/L的急性心肌梗死風險增加了17倍，缺血性心臟病風險增加了6倍，缺血性腦卒中風險增加了5倍，在27～30年的隨訪期間全因死亡率增加了4倍;對于男性，對應的風險增加分別是5倍、3倍、3倍和2倍[91-92]。在降低甘油三酯方面[甘油三酯> 2.3 mmol/L（200 mg/dL）]，指南推薦首選他汀類藥物。

3.3 高血糖 糖尿病已被證明與心腦血管疾病具有緊密聯(lián)系[93]。流行病學和臨床研究表明，2型糖尿病患者罹患心腦血管疾病的風險較高[94]。一項前瞻性研究顯示，糖化血紅蛋白水平每增加1%，心肌梗死的風險就增加14%[95]。此外，在347 978名男性的多危因素干預試驗中，男性糖尿病患者缺血性腦卒中的發(fā)生率是非糖尿病患者的3倍[96]。研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡和性別的非糖尿病患者相比，新診斷為糖尿病的患者，其死亡和發(fā)生重大心血管并發(fā)癥的風險更高（30%～50%）[97]。并且，隨著病情的加重，心腦血管疾病的發(fā)病率也會隨之增加[98]。2017年的數(shù)據(jù)顯示，我國糖尿病患者高達1.144億，位居全球第一[99]。即使對于年輕人，浙江省5～19歲年齡組的發(fā)病率雖然低于西方國家，但是仍呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[100]。因此，早期識別具有心腦血管病高風險的糖尿病患者非常重要，防治糖尿病也成為心腦血管疾病聯(lián)合防治的迫切需求。

歐洲心臟病學會和歐洲糖尿病研究協(xié)會2019年的指南對糖尿病患者的預防和治療提出了意見，認為生活方式的改變是預防糖尿病及其相關的心腦血管并發(fā)癥的關鍵[101]。指南建議，應減少卡路里的攝入量從而降低肥胖糖尿病患者的體重。包含63項研究的薈萃分析（17 272例）顯示，體重每降低1 kg，可使2型糖尿病患病率降低43%[102]。適當補充橄欖油和（或）堅果的地中海飲食可降低重大心腦血管事件的發(fā)生率，建議每周進行中高強度的體育活動，時間應不少于150 min。在糖尿病患者心腦血管疾病風險的藥物防治策略方面，最新的指南提示，一些新型的降糖藥如恩格列凈、達格列凈和卡格列凈以及利拉魯肽、索馬魯肽和杜拉魯肽，可降低糖尿病患者心腦血管事件的發(fā)生風險?？寡“逅幬锸翘悄虿』颊咝哪X血管疾病二級預防的基石之一，在高?；颊咧?，低劑量利伐沙班和阿司匹林的組合可能對預防冠心病有作用。在急性心肌梗死后3年內(nèi)，可以考慮使用阿司匹林加低于常規(guī)劑量的替格瑞洛進行心腦血管事件的二級預防。值得警惕的是，臨床前研究發(fā)現(xiàn)低血糖可能會加速促凝機制，進而增加糖尿病患者腦中風的風險[103]。因此關于低血糖或糖尿病患者降糖治療時出現(xiàn)的低血糖，對心腦血管疾病的影響尚需進一步研究。

3.4 生活習慣 不良的生活習慣如抽煙和缺乏運動等也會增加心腦血管疾病的發(fā)生率，亦會影響高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化等基礎疾病的發(fā)生[104-105]。吸煙是冠心病的重要危險因子，與心室結(jié)構(gòu)改變、心力衰竭聯(lián)系緊密，同時還能明顯增加糖尿病和高血壓的發(fā)病風險[106-108]。研究也表明，吸煙與腦卒中風險存在劑量反應關系，這種關聯(lián)在年輕吸煙群體中更為顯著[109]。因此，戒煙是聯(lián)合預防心腦血管疾病的重要行為方式之一。此外，鍛煉也可減少心腦血管疾病的發(fā)生。一項對美國人群的大規(guī)模研究顯示，鍛煉（尤其是步行）可以減少老年人冠心病和腦卒中的發(fā)病率，在一定程度上增加行走步數(shù)或距離可以帶來更為顯著的收益[110]。一項研究納入了武漢市12所社區(qū)健康中心的450例老年高血壓患者，干預組進行了長期的社區(qū)宣教和鍛煉，隨訪30個月后發(fā)現(xiàn)，適當?shù)捏w育活動水平和頻率可以顯著降低腦卒中和心臟病發(fā)病風險[111]。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，鍛煉可以在腦卒中模型中減少腦梗死和缺血再灌注損傷[112]。

3.5 性別及性激素 一項針對中國人群心腦血管疾病風險預的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病率高于女性，這可能與男性吸煙率更高、血壓控制更差等有關[113]。此外，性激素對于心腦血管疾病的發(fā)生可能也有影響。研究認為，雌激素具有預防腦卒中的作用，體現(xiàn)在女性絕經(jīng)前較男性有更低的腦卒中發(fā)病率，而在絕經(jīng)后女性總體發(fā)病率與男性并無明顯差異[114]。動物試驗也發(fā)現(xiàn)，雌激素具有神經(jīng)功能保護作用，能夠減輕缺血后腦組織中的細胞凋亡和壞死[115]。然而，一些大型的臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者應用雌激素治療并無益處，甚至可能會加重損傷或者導致其他不良作用[116]。而關于雄激素，目前也缺乏證據(jù)確定其對心腦血管疾病的影響。有研究表明，成年男性較高的睪丸激素水平可能會導致腦血管疾病的發(fā)病率增加[117]。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，較高的雄激素可能會加重缺血性腦卒中損傷[118]。

關于心血管疾病，流行病學、臨床表現(xiàn)、病理生理、治療和預后等的性別差異已得到充分證明。據(jù)報道，女性比男性平均晚10年發(fā)生心血管疾病，例如急性心肌梗死[119]。具有非缺血性心力衰竭病因的女性比男性表現(xiàn)出更高的射血分數(shù)和更高的存活率[120]。男性和女性心臟的重塑過程似乎也有所不同[121]。雌激素仍被認為是引起這些差異的主要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后長期使用激素治療的女性發(fā)生冠心病的風險較低，而且絕經(jīng)后使用雌激素可以降低無心血管疾病病史女性發(fā)生重大冠狀動脈事件的風險。此外，每天口服0.3 mg雌激素的預防效果與0.625 mg的標準劑量相似，但每日劑量為0.625 mg或更高的雌激素用量可能會增加腦卒中風險[122]。雌激素加孕激素聯(lián)合治療在開始激素治療后的前幾年也被發(fā)現(xiàn)有較高的冠心病風險?；趯嶒灪陀^察結(jié)果，有學者認為雌激素加孕激素治療對冠心病危險性的影響從絕經(jīng)開始隨時間而變化，表現(xiàn)為絕經(jīng)后早期風險較高，而隨著時間推移風險逐漸降低[123]。總而言之，性激素對于心腦血管疾病的影響具有部分證據(jù)，但是缺乏大型的臨床對照研究，因此通過激素干預手段預防疾病的發(fā)生還需進一步探究。

4 心腦血管疾病的聯(lián)合治療

心腦血管疾病的聯(lián)合治療涉及面較廣泛?？寡“逯委煵粌H可以降低缺血性心臟病的風險，亦可在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，已被證明是有效的治療方式。他汀類藥物降脂治療既是心腦血管疾病的一級預防手段，也是二級預防的重要核心策略。下面我們將羅列一些常見的在心腦血管疾病中可用于聯(lián)合治療的藥物。

4.1 阿司匹林 阿司匹林作為雙抗藥物的核心，一直是心腦血管疾病的一線用藥，被廣泛用于重大不良心腦血管事件的二級預防[124]。對于急性冠狀動脈綜合征高危患者，阿司匹林的治療時間延長超過1年以上可以進一步降低心肌梗死及腦卒中的風險[125]。阿司匹林被建議應用于短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中后的二級預防，通過100～300 mg劑量的阿司匹林治療，可將腦卒中再發(fā)的長期風險降低13%，早期腦卒中的復發(fā)風險亦可通過阿司匹林治療所降低[126]。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以降低急性心肌梗死后1年內(nèi)缺血性腦卒中的發(fā)生風險[127]。接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，低劑量（< 200 mg/d）阿司匹林與高劑量（≥200 mg/d）阿司匹林療效相近，但出血風險明顯更低，這表明經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后給予低劑量阿司匹林可能更安全[128]。但將阿司匹林用于心腦血管疾病的一級預防目前尚有爭議。有研究（ARRIVE）試圖分析阿司匹林在輕微心血管疾病風險中對各類血管事件的一級預防作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療并未降低入組患者發(fā)生腦卒中的風險，服用阿司匹林的患者發(fā)生心肌梗死的危險性低于安慰劑組，但是并不明顯[129]。這與先前的薈萃分析結(jié)果相似：阿司匹林降低了心肌梗死的風險，但并未降低腦卒中或全因血管死亡的發(fā)生率[130]。一項關于糖尿病患者的試驗（ASCEND）發(fā)現(xiàn)，阿司匹林減少了12%的非致命性血管事件，但同時也增加了出血的概率（盡管致命性的出血和出血性腦卒中的風險并無區(qū)別）[131]。另有關于老年人群的相關研究（ASPREE）發(fā)現(xiàn)，阿司匹林服用組（100 mg/d）隨訪4.7年，心腦血管事件包括致命和非致命性心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率均未見明顯改變，但是顱內(nèi)和顱外的出血風險有一定程度增加[132]。甚至也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者使用阿替普酶溶栓后90 min內(nèi)靜脈應用300 mg阿司匹林并不能改善3個月后的功能預后，還會增加癥狀性腦出血的風險。但是，阿司匹林增加腦出血風險的概率較低，且處于其他溶栓研究報道的出血概率范圍內(nèi)（2.4%～8.9%）[133]。綜上所述，阿司匹林在心腦血管疾病聯(lián)合治療中仍占有主要地位，但其預防作用仍需進一步探索。

4.2 P2Y12抑制劑 作為雙抗療法的另一核心，P2Y12抑制劑的常見代表藥是氯吡格雷。研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用阿司匹林相比，加用氯吡格雷后可以改善急性冠狀動脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者的預后[134-136]。對于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的前12個月內(nèi)未經(jīng)歷過不良事件的糖尿病患者，將氯吡格雷的治療時間延長至介入治療后的12個月以上，可以降低遠期死亡或心肌梗死的風險[137]。聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷可以在冠狀動脈搭橋術1年后減緩病情的進一步加重[138]?？紤]到研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)延長雙抗療法會增加出血風險，并且與阿司匹林單一療法相比，延長雙抗治療往往會增加非心血管疾病的死亡率[139-140]。有研究比較了單一P2Y12抑制劑和雙抗治療的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與雙抗療法相比，在近期缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的高?；颊咧校冗粮窭讍嗡幹委熆娠@著減少危及生命的重大出血，并且未增加血栓風險[141]。另一項研究也得到了相似的結(jié)果：與雙抗治療相比，氯吡格雷單藥治療可減少出血并發(fā)癥，且在服用口服抗凝劑并接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者中仍具有防缺血作用[142]。近期報道的另一項最新研究提示，對于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，與長期雙抗治療相比，在雙抗治療3個月后改為P2Y12抑制劑單藥治療，主要不良心臟和腦血管事件發(fā)生率并無升高[143]。從劑量的角度來講，有研究發(fā)現(xiàn)，每天2次90 mg替格瑞洛單藥治療與每天100 mg阿司匹林治療療效相近且出血風險無明顯差異（盡管替格瑞洛引起的輕微出血的數(shù)量有所增加）[144]。但受其研究人群（均為韓國人）和依從性的限制，研究結(jié)果尚需進一步驗證。另外，動物實驗研究表明，氯吡格雷可能對動脈粥樣硬化有保護作用[145]。因此，將氯吡格雷或其他P2Y12抑制劑單藥用于防治心腦血管疾病在一定程度上是有研究結(jié)果支持的，但需要進一步深入研究。

4.3 他汀類藥物 在心腦血管疾病聯(lián)防聯(lián)治過程中，他汀類藥物扮演了重要角色。采用他汀類藥物治療可顯著減少各類心腦血管事件的發(fā)生。他汀類藥物每降低1 mmol/L的LDL-C，可使主要心血管事件的風險降低24%，缺血性腦卒中風險降低21%[146-148]，且對于不同性別、年齡、吸煙與否、血壓水平的患者，這些獲益程度均無明顯差異[149]。且更長時間的他汀類藥物使用將會帶來更大的心腦血管收益[87]。對于具有較高閉塞性血管事件風險的老年人，他汀類藥物治療也有預防作用[150]。一項薈萃分析研究了他汀類藥物在不同性別人群中的一級預防作用，發(fā)現(xiàn)對于有相同心血管疾病風險的男性和女性，他汀類藥物在預防重大血管事件方面具有相似功效[148]。目前，已明確的他汀類藥物不良反應是他汀相關性肌?。ň唧w定義為肌肉疼痛或無力并伴有血肌酸激酶濃度顯著升高）以及血糖升高，并且出血性腦卒中的風險也有增加，但這些不良反應的發(fā)生概率仍然很低。通常，使用有效的他汀類藥物（如阿托伐他汀40 mg/d）治療10 000名患者5年，預計會導致約5例相關肌病，50～100例血糖升高和5～10次出血性腦卒中[87]。另一項研究針對糖尿病風險進行了比較，發(fā)現(xiàn)將他汀類藥物用于心腦血管疾病一級預防的收益遠大于可能發(fā)生的糖尿病風險[151]。由此可見，長期服用他汀類藥物在不同年齡、不同性別人群中的心腦血管疾病預防作用是值得肯定的。

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（收稿日期：2019-12-10）

（本文編輯：歐陽卿）