劉新秀 劉曉紅 吳玉芙

【摘要】 目的 探討糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、正五聚體蛋白（PTX3）與急性腦梗死患者早期神經(jīng)功能惡化END的關(guān)系。 方法 回顧性分析北京老年醫(yī)院2006年1月至2018年1月間收治的急性腦梗死患者120例，其中發(fā)生END患者58例（END組），未出現(xiàn)END患者（對照組）62例，比較兩組患者臨床基線資料以及血脂GSK-3β、SDF-1、PTX3水平。 結(jié)果 兩組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分及吸煙人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。END組GSK-3β水平（3.98±0.23）μg/L比對照組（2.18±0.13）μg/L升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=53.21，P < 0.05）;END組SDF-1水平（1107.03±121.24）pg/mL比對照組（2127.33±147.38）pg/mL降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=41.26，P < 0.05）;END組PTX3水平（22.05±2.42）pg/mL比對照組（13.05±2.20）pg/mL升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.34，P < 0.05）。Logistic分析顯示，GSK-3β（OR=4.455，95%CI：2.489～7.973，P < 0.01），SDF-1（OR=0.283，95%CI：0.131～0.612，P < 0.01），PTX3（OR=2.962，95%CI：1.265～6.935，P < 0.05）與END發(fā)生有關(guān)。 結(jié)論 SDF-1水平降低和GSK-3β、PTX3水平增高是急性腦梗死發(fā)生END的影響因素，可能對臨床評估END具有指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】 腦梗死;早期神經(jīng)功能惡化;糖原合成酶激酶;基質(zhì)細(xì)胞衍生因子;正五聚體蛋白

【Abstract】 Objective To study the relationship between glycogen synthase kinase-3（gsk-3β）， stromal cell-derived factor-1（SDF-1）， pentraxin 3（PTX3） and early neurological deterioration （END）in acute cerebral infarction. Methods 120 patients with cerebral infarction were included， they were divided into END group （58 cases） and control group （62 cases）. The baseline clinical data ，serum levels of GSK-3β， SDF-1 and PTX3 were compared between the two groups. Results There were no differences in gender， age， hypertension， diabetes， NIHSS score and proportion of smoking history between END group and control group （P > 0.05）. The level of GSK-3β in END group [（3.98±0.23） μg/L] was higher than that in the control group [（2.18±0.13）μg/L] （t=53.21， P < 0.05）. The level of SDF-1 in END group[（1107.03±121.24）pg/mL] was higher than that in the control group [（2127.33±147.38）pg/mL] （t=41.26， P < 0.05）. The level of PTX3 in END group [（22.05±2.42） pg/Ml] was higher than that in the control group [（13.05±2.20）pg/mL] （t=21.34， P < 0.05）. Logistic analysis showed the levels of GSK-3β （OR=4.455， 95%CI： 2.489～7.973， P < 0.01）， SDF-1 （OR=0.283， 95%CI： 0.131～0.612， P < 0.01）， PTX3 （OR=2.962， 95%CI： 1.265～6.935， P < 0.05） were related with END. Conclusion Elevated GSK-3β， PTX3 levels and reduced SDF-1 level are the independent influencing factors for END in acute cerebral infarction，? and play a certain role in clinical assessment of END.

【Key words】 Cerebral infarction; Early neurological deterioration; Glycogen synthase kinase-3; Stromal cell-derived factor-1; Pentraxin 3

急性腦梗死是臨床上較為常見的一種急性腦血管疾病，其具有較高致死率和致殘率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全。急性腦梗死患者常出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化現(xiàn)象，早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration， END）一般在急性腦梗死患者發(fā)病24～72 h內(nèi)出現(xiàn)，如患者發(fā)生END時(shí)，將會影響其近期和遠(yuǎn)期療效和預(yù)后。目前，臨床上報(bào)道了急性腦梗死患者是否發(fā)生END的判斷評估生物學(xué)指標(biāo)較多，但仍存在爭議[1-2]。國外有研究報(bào)道糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3β）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）、正五聚體蛋白（pentraxin 3，PTX3）分子水平與急性腦梗死神經(jīng)功能惡化有一定關(guān)系[3-4]。本文回顧性探討GSK-3β、SDF-1、PTX3與急性腦梗死患者神經(jīng)功能惡化的關(guān)系，為臨床上急性腦梗死患者END的判斷和評估提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北京老年醫(yī)院2016年1月至2018年1月收治的急性腦梗死患者120例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)頭顱MR確診;（2）入院前未經(jīng)任何藥物治療，且入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤9分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重大惡性腫瘤者;（2）合并精神疾病、心理疾病患者。END判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）NIHSS中意識項(xiàng)（1a～1c）評分增加≥1分;（2）NIHSS評分增加≥4分;（3）NIHSS中肢體運(yùn)動項(xiàng)（5a～6b）評分增加≥1分。120例急性腦梗死患者中，男58例，女62例;年齡35～82歲，平均（58.12±10.23）歲;合并糖尿病患者48例，合并高血壓患者92例，合并吸煙人數(shù)32例。根據(jù)END判斷標(biāo)準(zhǔn)，將120例患者分為發(fā)生END58例（END組），未出現(xiàn)END62例（對照組），兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、入院時(shí)NIHSS評分及吸煙比例比較，差異無統(tǒng)學(xué)意義（P > 0.05），見表1。

1.2 方法 （1）收集患者臨床基線資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、入院時(shí)NIHSS評分及吸煙人數(shù)等情況。（2）采用日立全自動生化分析儀器進(jìn)行檢測，比較兩組患者治療前后血清GSK-3β、SDF-1、PTX3水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 計(jì)量資料用（x±s）表示，使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)分析。采用多因素Logistic回歸分析END與各指標(biāo)的相關(guān)性，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組急性腦梗死患者GSK-3β、SDF-1、PTX3水平比較 END組GSK-3β和PTX3水平比對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;END組SDF-1水平比對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表2。

2.2 END相關(guān)因素分析 將是否發(fā)生END作為因變量，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，GSK-3β、SDF-1、PTX3與END發(fā)生有關(guān)，GSK-3β、PTX3水平是END的危險(xiǎn)因素，SDF-1水平是END的保護(hù)因素，見表3。

3 討論

急性腦梗死患者常常出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化現(xiàn)象，END將會影響急性腦梗死患者臨床治療的近期和遠(yuǎn)期療效，甚至影響患者的疾病預(yù)后[5-6]。目前，臨床上尚缺乏判斷急性腦梗死患者是否發(fā)生END的評估生物學(xué)特異性指標(biāo)。

GSK-3β是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其活性的調(diào)節(jié)依賴絡(luò)氨酸216位點(diǎn)的磷酸化，GSK-3β的失活對促進(jìn)軸突生長以及對神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的抗性具有重要作用[7-8]。有研究報(bào)道，GSK-3β在腦缺血再灌注中，可通過磷酸化ULKI加速腦損傷，降低GSK-3β表達(dá)可保護(hù)腦損傷，但GSK-3β是否也與急性腦梗死患者END有關(guān)尚未可知[9]。SDF-1是趨化因子家族成員。SDF-l表達(dá)于大腦、內(nèi)皮細(xì)胞、外周血干細(xì)胞和心臟等體內(nèi)多種細(xì)胞和組織中。有研究發(fā)現(xiàn)SDF-1在腦梗死后對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷起到一定的修復(fù)作用[10-11]。亦有研究表明，在腦損傷動物實(shí)驗(yàn)中SDF-1能促血管生成，其迅速動員內(nèi)皮前體細(xì)胞和造血干細(xì)胞，改善腦損傷[12-13]。但SDF-1是否可改善急性腦梗死患者END化尚未可知。PTX3是近年來發(fā)現(xiàn)的新型炎性標(biāo)記物，其在心血管疾病、動脈粥樣硬化、感染或組織損傷等病理情況下高表達(dá)[14-15]。國外較多研究表明，PTX3參與腦血管的損傷，在腦血管的損傷和修復(fù)中發(fā)揮一定的作用[16-17]。但在國內(nèi)研究GSK-3β、SDF-1、PTX3分子與急性腦梗死神經(jīng)功能惡化有關(guān)的研究報(bào)道極少。

在本次研究中，兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、入院時(shí)NIHSS評分及吸煙比例比較無明顯差異。與對照組比較，END組GSK-3β、PTX3水平明顯升高，而SDF-1水平明顯降低，說明急性腦梗死患者發(fā)生END后，體內(nèi)GSK-3β、PTX3高表達(dá)，而SDF-1低表達(dá)。Logistic分析顯示，GSK-3β，SDF-1，PTX3與急性腦梗死患者發(fā)生END有關(guān)，可能作為生物學(xué)指標(biāo)用于評估急性腦梗死患者是否發(fā)生END。

綜上所述， SDF-1水平降低和GSK-3β、PTX3水平增高是急性腦梗死發(fā)生END的影響因素，可能對臨床評估END具有指導(dǎo)意義。本研究不足之處為樣本量少，對其他相關(guān)因子未涉及研究，有待將來進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 李劈正，郭濤，趙義等.血清PTX3在腦梗塞患者中的改變及其臨床意義[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2017，12（6）：514-517.

[2] 李巧思，畢國榮，張曉天，等.腦梗死血漿正五聚蛋白3的動態(tài)改變及與頸動脈不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2017，43（3）：129-134.

[3] Mao L， Huang M， Chen C， et al. Endogenous endothelial progenitor cells participate in neovascularization via CXCR4/SDF-1 axis and improve outcome after stroke [J]. CNS neuroscience & therapeutics， 2017， 5（5）：460-468.

[4] Seung Song， Jong-Tae Park， Joo Young Na， et al. Early expressions of hypoxia-inducible factor 1alpha and vascular endothelial growth factor increase the neuronal plasticity of activated endogenous neural stem cells after focal cerebral ischemia [J]. Neural Regeneration Research， 2018， 38（1）：120-122.

[5] 金彪，王永杰，鄒明，等. 急性腦梗死患者血清半胱氨酸蛋白酶-3水平改變及其與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系 [J]. 中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2016，22（4）：293-296.

[6] 孟新顏，楊承志.內(nèi)正五聚蛋白3和血小板與淋巴細(xì)胞比值對急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性和近期預(yù)后的影響研究 [J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志，2018，26（9）：29-32

[7] 梁權(quán)，樊啟財(cái)，陳雙杰，等.早期康復(fù)訓(xùn)練對急性腦梗死偏癱患者運(yùn)動功能和PCs、SDF-1α水平的影響[J]. 河北醫(yī)藥，2017，39（5）：720-722.

[8] 陳思瑩，段淑榮.細(xì)胞基質(zhì)衍生因子-1α在腦梗死中作用的研究進(jìn)展[J].中國卒中雜志，2016，11（5）：414-418.

[9] 蔡傳萍，金冬梅，錄欣欣，等.功能性電刺激治療對腦梗死大鼠神經(jīng)功能和缺血半暗帶GSK-3β蛋白的影響 [J]. 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2018，10（6）：647-652.

[10] Beiping Qiang， Sang Yup Lim， Michael Lekas， et al. Perlecan heparan sulfate proteoglycan is a critical determinant of angiogenesis in response to mouse hind-limb ischemia [J]. Canadian Cardiol， 2018， 11（11）：1444-1451.

[11] 劉盼月，段淑榮，曹國娟，等.腦梗死后HIF-1α及下游因子VEGF、SDF-1對神經(jīng)干細(xì)胞作用的研究進(jìn)展 [J]. 腦與神經(jīng)疾病雜志，2018，26（6）：120-122.

[12] 李貫緋，李麗.急性腔隙性腦梗死病灶分布與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2017，2（2）：100-102.

[13] 王月紅.急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素及護(hù)理干預(yù)[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，2（35）：120-122.

[14] 張春陽.急性缺血性卒中患者溶栓前后PTX3變化及其與療效和預(yù)后的相關(guān)性研究[D].海軍軍醫(yī)大學(xué)，2018

[15] 王金成，姜立剛，李海平，等.急性腦梗死患者血清正五聚體蛋白3、C反應(yīng)蛋白水平變化及臨床意義 [J]. 中國老年學(xué)雜志，2018，38（1）：120-122.

[16] LI M， Ransohoff RM. Multiple roles of chemokine CXCL12 in the central nervous system： a migration from immunology to neurobiology [J]. Prog Neurobiol， 2018， 2（2）：116-131.

[17] Diao YP， Cui FK， Yan S， et al. Nerve growth factor promotes angiogenesis and skeletal muscle fiber remodeling in a murine model of hindlimb ischemia [J]. J Cardiovasc Pharm， 2016， 129（3）：313-319.

（收稿日期：2019-02-19）

（本文編輯：蔣愛敏）