劉玉明 蔣定文 李珂嫻

[摘要] 目的 對(duì)銀參膠囊制備工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，并中試生產(chǎn)3批樣品。 方法 采用單因素考察法，篩選合適的填充劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑，以混合均勻度、水分含量為考察指標(biāo)，對(duì)混合時(shí)間、烘烤溫度、烘烤時(shí)間等因素進(jìn)行優(yōu)化，得出銀參膠囊的最佳中試制備工藝，并通過(guò)3批中試樣品進(jìn)行驗(yàn)證。 結(jié)果 當(dāng)選擇32%微晶纖維素作為填充輔料，0.9%硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，95%乙醇為黏合劑時(shí)，所制備顆粒具有良好的流動(dòng)性;總混時(shí)間為15 min，烘烤指標(biāo)為55℃、1.5 h，所制備顆粒流動(dòng)性能滿(mǎn)足中試生產(chǎn)需要，所制備3批中試產(chǎn)品均符合要求。 結(jié)論 該制備工藝簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化，制得的銀參膠囊外觀光潔美觀，質(zhì)量符合要求。

[關(guān)鍵詞] 工藝;銀參膠囊;刺五加提取物;銀耳提取物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（c）-0107-04

[Abstract] Objective To study the optimization of the technological parameters in preparation process of Yinshen Capsules and 3 batches of samples were produced. Methods Single factor method was used to screen suitable filler， lubricant and adhesive. The mixing uniformity and water content were used as the investigation indexes， the mixing time， baking temperature， baking time and other factors were optimized， and the optimal preparation technology of Yinshen Capsules was obtained， which was verified by three batches of pilot scale production. Results When 32% microcrystalline cellulose was selected as the filler， 0.9% magnesium stearate as the lubricant， and 95% ethanol as the binder， the particles had good fluidity. The total mixing time was 15 min， the baking index was 55℃ and 1.5 h， the particle flow performance of the prepared particles met the requirements of the pilot production， and the three batches of the prepared products all met the requirements. Conclusion The preparation process is simple， suitable for industrialization， the appearance of Yinshen Capsules is bright， clean and beautiful， and the quality meets the requirements.

[Key words] Preparation process; Yinshen Capsules; Acanthopanax senticosus extract; Tremella extract

免疫力低下是海軍部隊(duì)常見(jiàn)的癥狀之一，尤其近年來(lái)隨著國(guó)家海軍戰(zhàn)略由近海防御轉(zhuǎn)向遠(yuǎn)海護(hù)衛(wèi)，海軍軍事訓(xùn)練和作戰(zhàn)任務(wù)繁重，再加在航海特殊作業(yè)環(huán)境中，天氣炎熱、空氣潮濕，風(fēng)、濕、熱、邪、噪聲、振動(dòng)、輻射、有害氣體等綜合影響，使廣大官兵免疫力明顯下降[1]，如何增強(qiáng)部隊(duì)官兵免疫力、提高作業(yè)能力已成為廣大科研工作者的重要研究課題?！般y參膠囊”是本課題組研制的以刺五加提取物[2-3]、銀耳提取物[4-5]、維生素C[6-7]等為主要成分的一種膠囊。銀參膠囊具有增強(qiáng)免疫力的作用，為了進(jìn)一步對(duì)銀參膠囊進(jìn)行深入研究與開(kāi)發(fā)，本研究對(duì)銀參膠囊的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，篩選出最佳的中試生產(chǎn)參數(shù)。旨在為銀參膠囊進(jìn)一步擴(kuò)大生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用提供穩(wěn)定可控的中試制備工藝，為該產(chǎn)品保健食品的注冊(cè)申報(bào)提供實(shí)驗(yàn)資料，也為長(zhǎng)期作業(yè)在特殊環(huán)境中的廣大官兵的健康維護(hù)提供新的產(chǎn)品。

1 材料與儀器

1.1 材料

維生素C（山東魯維制藥有限公司，批號(hào)：201203601）;硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：120501）;刺五加提取物（哈爾濱仁皇藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20110509）;銀耳提取物（杭州眾芝康菇生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：JC111105）;微晶纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：120336）。

1.2 儀器

萬(wàn)分之一電子天平（上海天平儀器廠，F(xiàn)A1204B）;pH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司，PHS-3E）;藥物溶出度儀（天津大學(xué)精密儀器廠，RCZ-5A）;膠囊劑崩解儀（上海黃海藥檢儀器廠，LB-2D）;分光光度計(jì)（上海奧譜勒儀器有限公司，759型）;萬(wàn)能粉碎機(jī)（江陰通達(dá)機(jī)械有限公司，30B）;濕法混合制粒機(jī)（浙江迦南制藥機(jī)械廠，LHS-300）;搖擺制粒機(jī)（常州至尊機(jī)械設(shè)備有限公司，YK-160）;料斗混合機(jī)（南通貝特機(jī)械廠，HLD-2000）;熱風(fēng)循環(huán)烘箱（常州奧凱干燥設(shè)備有限公司，CT-C-Ⅱ）;全自動(dòng)膠囊充填機(jī)（北京翰林航宇科技發(fā)展有限公司，NJP-3500B）;硬膠囊拋光機(jī)（北京翰林航宇科技發(fā)展有限公司，PG7000）;鋁塑泡罩包裝機(jī)（江南包裝機(jī)械有限公司，DPP-250DII）。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料的選擇

根據(jù)銀參膠囊各組分的特點(diǎn)，為保證灌裝膠囊時(shí)有較好的流動(dòng)性和較快的溶出速度，對(duì)常用輔料進(jìn)行了研究。本研究通過(guò)采用硫酸-蒽酮法，對(duì)常用輔料硬脂酸鎂、甘露醇、淀粉、CaHPO4、聚乙二醇（PEG）6000、PPVP、低取代羥丙基纖維素（HPC）、微晶纖維素（MCC）、微粉硅膠、PVP等進(jìn)行了含量測(cè)定和篩選，結(jié)果顯示微晶纖維素為填充劑、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑時(shí)，所制備顆粒性狀和流動(dòng)性最好。因此，最終選用微晶纖維素、硬脂酸鎂為輔料，通過(guò)濕法制粒后裝膠囊。

2.2 MCC單因素考察

MCC是一種純凈的天然纖維素解聚產(chǎn)物，常用作填充劑，用于改善粉體的壓縮和成型等性質(zhì)[8]，穩(wěn)定性、流動(dòng)性較好[9]，既能避免膠囊制備過(guò)程中易吸濕的特性，且又不影響銀耳多糖的含量測(cè)定。因此在單因素考察中，固定處方其他成分用量不變，將MCC用量分別占22%、32%、42%，通過(guò)顆粒得率、休止角、吸濕性3個(gè)指標(biāo)，考察MCC用量的影響。當(dāng)MCC占處方22%時(shí)，制備軟材黏性大、幾乎無(wú)法制備顆粒，當(dāng)MCC用量增加至32%時(shí)，流動(dòng)性增強(qiáng)，顆粒得率增多，當(dāng)至42%時(shí)，顆粒得率隨著增加，但細(xì)粉較多，因此，本研究最終采用32%MCC為處方最佳用量。見(jiàn)表1。

2.3 硬脂酸鎂單因素考察

硬脂酸鎂主要用作潤(rùn)滑劑、抗黏劑、助流劑，特別適宜于油類(lèi)、浸膏類(lèi)藥物的制粒，制成的顆粒具有很好的流動(dòng)性[10-11]，為此在銀參膠囊顆粒制備中對(duì)硬脂酸鎂的用量進(jìn)行單因素考察。在單因素考察中，固定處方其他成分用量不變，微晶纖維素用量占32%，硬脂酸鎂用量分別占處方用量的0.6%、0.9%、1.2%，考察其對(duì)顆粒得率、休止角、吸濕性的影響。當(dāng)硬脂酸鎂為0.6%、0.9%、1.2%時(shí)，其休止角和吸濕性均符合要求;當(dāng)硬脂酸鎂為0.9%時(shí)，顆粒得率最高為94.8%，因此本實(shí)驗(yàn)中，最終選擇硬脂酸鎂用量0.9%為最佳用量。見(jiàn)表2。

2.4 制粒中乙醇濃度選擇及優(yōu)化

將各主要成分混合均勻，制備軟材，然后進(jìn)行制粒。在制粒過(guò)程中，乙醇作為常用的潤(rùn)濕劑[12-13]，醇度對(duì)制粒是主要影響因素之一。本研究采用75%、85%、95%、100%的乙醇分別進(jìn)行制粒。醇度為75%時(shí)，黏性很大，結(jié)成大塊，且很硬（圖A）;醇度為85%時(shí)，黏性略有改善，依舊有少量結(jié)塊，且很硬（圖B）;醇度為95%時(shí)，呈顆粒狀細(xì)粉末，均一，無(wú)結(jié)塊，為最佳性狀（圖C）;醇度為100%時(shí)，很松散，細(xì)粉很多（圖D）。在制粒時(shí)采用95%乙醇作為黏合劑。

2.5 原料混合工藝參數(shù)優(yōu)化

采用總混物料中的粗多糖含量均勻度作為判斷依據(jù)，采用硫酸-蒽酮法測(cè)定多糖含量，并確定混合時(shí)間，具體過(guò)程如下。精密稱(chēng)取處方量各原料，備齊后，進(jìn)行混合。設(shè)置混合10、15、20 min 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別在混合物料的不同部位取樣6份，測(cè)定粗多糖的含量，計(jì)算含量均勻度。同時(shí)考慮到產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，最終選擇15 min作為總混工藝的混合時(shí)間。見(jiàn)表3。

2.6 烘烤參數(shù)優(yōu)化

烘烤目的是在填充膠囊前，將原料水分降至5%以?xún)?nèi)，以保證原料在膠囊內(nèi)的完好形態(tài)，不采用高溫進(jìn)行烘烤，烘烤溫度設(shè)置在45℃和55℃兩個(gè)階段進(jìn)行考察，烘烤時(shí)間設(shè)置為1.5、3、4.5 h。結(jié)果顯示45℃需要烘烤4.5 h，水分可以降至5%;55℃時(shí)需要1.5 h可以使水分降至5%。考慮到大生產(chǎn)中的能耗及每批次的生產(chǎn)周期不能隔日，因此參數(shù)確定為55℃烘烤1.5 h，確保水分含量<5%。

2.7 中試生產(chǎn)

2.7.1 最佳制備工藝? 將所有原料經(jīng)質(zhì)量管理部驗(yàn)收合格，符合原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，然后移入原料庫(kù)備用，根據(jù)生產(chǎn)指令領(lǐng)取各個(gè)原料，將所領(lǐng)取的各原料分別過(guò)100目篩，并按照處方30倍擴(kuò)大量進(jìn)行精密稱(chēng)量，將稱(chēng)量好的刺五加提取物、銀耳提取物、維生素C、微晶纖維素混合15 min，用適量95%乙醇溶液制軟材，18目篩制粒，55℃干燥1.5 h，使水分控制在5%以下，用40目篩整粒，然后加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻。將合格的膠囊內(nèi)容物依據(jù)350 mg/粒的規(guī)格，用膠囊填充機(jī)填裝膠囊。

2.7.2 3批中試產(chǎn)品? 按最佳優(yōu)化處方及制備工藝，在具有資質(zhì)認(rèn)證的上海麥迪普生物科技有限公司進(jìn)行中試生產(chǎn)，生產(chǎn)場(chǎng)地符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，制劑過(guò)程在30萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。中試生產(chǎn)3批銀參膠囊，這3批樣品分別按30倍配方量加4 kg總混顆粒、30倍配方量、30倍配方量放大進(jìn)行中試生產(chǎn)，3批樣品批號(hào)分別為Y12061331、Y12061332、Y12061333，并對(duì)產(chǎn)品的外觀、硬度、崩解時(shí)間進(jìn)行考察，3批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討論

在中藥復(fù)方制劑的研究中，制備工藝研究是現(xiàn)代制劑工藝設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容[14-17]。在制備工藝研究中，評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇關(guān)乎制劑工藝的科學(xué)合理，對(duì)于中藥制劑的質(zhì)量安全、可控具有重要意義。目前在工藝研究中考察指標(biāo)主要有理化指標(biāo)、藥效學(xué)指標(biāo)[18-19]和指紋圖譜指標(biāo)[20]，在本研究中采用了最常規(guī)的顆粒得率[21]、休止角[22]、吸濕性[23]作為考察指標(biāo)?；旌瞎に嚨难芯繉?duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定具有重要意義，本研究為保證物料混合均勻，對(duì)總混時(shí)間進(jìn)行了研究。

中試生產(chǎn)具有重要的作用，通過(guò)中試生產(chǎn)進(jìn)一步驗(yàn)證了在實(shí)驗(yàn)室研究工藝的可行性[24]。本研究中試生產(chǎn)選擇在具有資質(zhì)認(rèn)證的上海麥迪普生物科技有限公司，進(jìn)一步證明銀參膠囊生產(chǎn)工藝的可行，從而為今后擴(kuò)大生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。中試結(jié)果顯示，該工藝方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)，可操作性強(qiáng)，并以此工藝生產(chǎn)3批銀參膠囊送樣至江蘇省疾控中心進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)、功能試驗(yàn)、衛(wèi)生學(xué)、穩(wěn)定性、功效成分等檢測(cè)，各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均符合保健食品申報(bào)要求。由此可見(jiàn)該生產(chǎn)工藝合理可行。

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（收稿日期：2019-09-20? 本文編輯：劉永巧）