付丙月 張寧 張宗磊 段崇剛

摘 要 目的：優(yōu)化鹽酸達(dá)泊西汀的合成工藝。方法：采用手性合成的方法，以3-氯苯丙酮為原料，采用（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇為催化劑、硼烷-N，N-二乙基苯胺為還原劑進(jìn)行不對稱還原，然后依次經(jīng)過與α-萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成鹽反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。通過核磁共振和質(zhì)譜技術(shù)對合成產(chǎn)物進(jìn)行表征。對中間體Ⅰ、中間體Ⅱ、中間體Ⅲ和最終產(chǎn)物的合成反應(yīng)進(jìn)行工藝優(yōu)化。結(jié)果：表征結(jié)果顯示最終產(chǎn)物為鹽酸達(dá)泊西汀，純度為99.8%，收率為58.9%。與傳統(tǒng)的拆分工藝比較，本工藝采用手性合成的方法不需要拆分，收率明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的拆分工藝收率（31.9%）。優(yōu)化后的工藝減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。結(jié)論：本合成工藝反應(yīng)條件較溫和、合成路線較短、收率較高。

關(guān)鍵詞 鹽酸達(dá)泊西汀;手性合成;不對稱還原;工藝優(yōu)化

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To optimize the synthesis process of dapoxetine hydrochloride. METHODS： By chiral synthesis， asymmetric reduction was carried out by using 3-chlorophenylacetone as raw material， （1S， 2R） -（-）-1-amino-2-indanol as catalyst， and borane-N， N-diethylaniline （DEANB） as reducing agent. Then， it was reacted with α-naphthol etherification， sulfonation， dimethylamine substitution， and HCl salt formation reaction to obtain the final products. The products were characterized by NMR and MS. The synthesis reaction of intermediate Ⅰ， intermediate Ⅱ， intermediate Ⅲ and the final product were optimized. RESULTS： The final product was dapoxetine hydrochloride with purity of 99.8% and yield of 58.9%. Compared with traditional splitting technology， the chiral synthesis technology of this study did not need splitting， and the yield of the technology was significantly higher than that of splitting technology reported in literature （31.9%）. The optimized technology reduced the generation of impurities and improved the product quality. CONCLUSIONS： The improved technology has milder reaction conditions， shorter synthesis route and higher yield.

KEYWORDS? ?Dapoxetine hydrochloride; Chiral synthesis; Asymmetric reduction; Technology optimization

鹽酸達(dá)泊西汀（Dapoxetine hydrochloride）化學(xué)名為（S）-（+）-（N，N-二甲胺基）-3-（萘基-1-氧基）-1-苯基丙烷鹽酸鹽，是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），2009年在歐洲上市，之后陸續(xù)在多個(gè)國家和地區(qū)上市，2013年進(jìn)入中國市場（商品名：必利勁），用于成年男子早泄的按需治療，是世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療早泄的口服藥[1]。與傳統(tǒng)的SSRIs相比，鹽酸達(dá)泊西汀半衰期短、副作用小，具有更好的安全性和耐受性[2-3]。

鹽酸達(dá)泊西汀的合成方法主要包括拆分法和手性合成法。本研究在已報(bào)道的合成方法基礎(chǔ)上對鹽酸達(dá)泊西汀的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，使用3-氯苯丙酮為原料，采用（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇為催化劑、硼烷-N，N-二乙基苯胺為還原劑進(jìn)行不對稱還原[4]，然后經(jīng)與α-萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成鹽反應(yīng)制得最終產(chǎn)物，并通過核磁共振（NMR）和質(zhì)譜（MS）技術(shù)對合成產(chǎn)物進(jìn)行表征，以期縮短鹽酸達(dá)泊西汀的合成路線，提高收率。

1 材料

1.1 儀器

1260型高效液相色譜（HPLC）儀和Q Exactive focus 型液質(zhì)聯(lián)用儀（美國Agilent公司）;AVANCE Ⅲ型超導(dǎo)NMR波普儀（瑞士Bruker公司）;WZZ-1型自動指示旋光儀（上海光學(xué)儀器修理廠）。

1.2 藥品與試劑

3-氯苯丙酮、甲萘酚（上海嘉辰化工有限公司，化學(xué)純）;（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇（山東威智醫(yī)藥工業(yè)有限公司，化學(xué)純）;硼烷-N，N-二乙基苯胺（阿拉丁試劑上海有限公司，分析純）;二甲胺2M四氫呋喃溶液（濟(jì)南金貴林化工有限公司，醫(yī)藥級）;4-二甲氨基吡啶、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，分析純）;無水硫酸鈉（天津市恒興化學(xué)試劑制造有限公司，分析純）;N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、正己烷（天津市康科德科技有限公司，分析純）;四氫呋喃、三乙胺（天津富宇精細(xì)化工有限公司，分析純）;水為自制純化水。

2 合成與表征

2.1 合成路線

鹽酸達(dá)泊西汀的合成路線詳見圖1。

2.2 R-（+）-3-氯苯丙醇（中間體Ⅰ）的合成

將（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇（14.3 g，0.096 mol）、四氫呋喃（300 mL）加入到三口瓶中，降溫至-5～0 ℃，攪拌1 h，緩慢滴加硼烷-N，N-二乙基苯胺（123.6 g，0.76 mol）溶液，滴畢繼續(xù)保溫1 h;然后滴加3-氯苯丙酮（162.0 g，0.96 mol）的四氫呋喃（800 mL）溶液，滴畢反應(yīng)3 h;再緩慢滴加丙酮（200 mL），滴畢反應(yīng)1 h。減壓濃縮蒸出溶劑，加入二氯甲烷（800 mL），用10%的硫酸（400 mL×2）洗滌二氯甲烷，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，加入正己烷，室溫?cái)嚢?，過濾，得到白色固體154.0 g，收率為95.0%。經(jīng)測定，熔點(diǎn)（mp）：56～57 ℃;純度為93.8%（HPLC，面積歸一化法）[5];比旋光度[α]23D=+25.3，c=1，CHCl3;光學(xué)純度（ee）：98.8%;1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ：2.01（s，1H，OH），2.20～2.37（m，2H，CH2），3.38～3.80（m，2H，CH2），4.69（dd，1H，J=4.8、8.4 Hz，CH），7.19～7.40（m，5H，ArH）;MS，質(zhì)荷比（m/z）：171.6（M+）。

2.3 （R）-（-）-3-（1-萘氧基）-1-丙醇（中間體Ⅱ）的合成

將縛酸劑氫氧化鉀（36.5 g，0.65 mol）、DMF（160 mL）加入到三口瓶中，降溫至5 ℃左右，緩慢滴加含甲萘酚（93.7 g，0.65 mol）的DMF溶液（200 mL），攪拌1 h，滴加含中間體Ⅰ（100 g，0.59 mol）的DMF溶液（100 mL），升溫至35～40 ℃繼續(xù)反應(yīng)20 h。反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入800 mL水，然后用甲苯（500 mL×3）提取，合并甲苯層，依次用5%的氫氧化鈉水溶液、純化水、飽和氯化鈉溶液洗滌后，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得到淡棕色油狀物。向油狀物中加入正己烷（600 mL），劇烈攪拌2 h析出固體，過濾，濾餅干燥后得到灰白色固體140.9 g，收率：86.4%。經(jīng)測定，純度：98.3%（HPLC，面積歸一化法）;1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ：1.86（s，1H，OH），2.25～2.30（m，2H，CH2），3.50～3.92（m，2H，CH2），4.56～4.62（m，1H，OCH），6.78（d，1H，J=7.5 Hz，ArH），7.19～7.76（m，10H，ArH），7.19～7.40（m，5H，ArH）;MS，m/z：279.3（M+）。

2.4 （S）-（+）-N，N-二甲基-α-[2-（萘氧基）乙基]苯甲胺（中間體Ⅲ）的合成

將中間體Ⅱ（110 g，0.40 mol）、三乙胺（60.7 g，0.60 mol）、4-二甲氨基吡啶（4.9 g，0.04 mol）、四氫呋喃（1 000 mL）加入到三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至0～5 ℃，滴加甲磺酰氯（91.98 g，0.48 mol），滴畢后，保持0～5 ℃反應(yīng)1 h。向反應(yīng)瓶中加入二甲胺2M四氫呋喃溶液（220 mL，0.44 mol），25 ℃下攪拌15 h。減壓回收溶劑，殘余物中加入水（1 000 mL）、二氯甲烷（1 000 mL）萃取，有機(jī)層用水（500 mL）洗滌，以無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到棕色油狀物90.6 g，收率為74.2%。經(jīng)測定，純度：99.6%（HPLC，面積歸一化法）;MS，m/z：306.4（M+）。

2.5 鹽酸達(dá)泊西汀的合成

向中間體Ⅲ中加入乙酸乙酯（400 mL），降溫至0～5 ℃，向反應(yīng)液中通入干燥HCl氣體至pH為1.0，室溫?cái)嚢? h，過濾，得到白色固體99.6 g，收率為98.0%。經(jīng)測定，純度：99.8%（HPLC，面積歸一化法）;mp：178～180 ℃;比旋光度[α]23D=+129～130，c=1，MeOH;1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ：2.23（s，6H，NMe2），2.25～2.30（m，1H，CH2），2.50～2.70（m，1H，CH2），3.50～3.60（m，1H，Me2NCH）;3.82～4.15（m，1H，CH2），6.55～6.75（d，1H，J=7.5 Hz，ArH），7.28～7.60（m，7H，ArH），7.52～7.60（m，2H，ArH），7.78（d，1H，J=8.7 Hz，ArH），8.22（d，1H，J=8.4 Hz，ArH），12.9（s，1H，HCl）;13C-NMR（300 MHz DMSO-d6）δ：36.5，38.9，39.0，61.2，67.9，103.6，120.2，121.9，125.0，125.5，125.7，125.8，126.3，127.6，128.3，128.4，128.6，128.7，134.5，139.1，155.7;MS，m/z：306.2（M+）。

3 工藝優(yōu)化要點(diǎn)分析

3.1 中間體Ⅰ的合成工藝優(yōu)化

中間體Ⅰ的合成是鹽酸達(dá)泊西汀合成的關(guān)鍵步驟，已報(bào)道的文獻(xiàn)方法[6-7]利用NaBH4-氨基酸衍生物進(jìn)行不對稱還原，所得產(chǎn)物需要柱層析分離純化，且ee值不高。本研究采用硼烷-N，N-二乙基苯胺進(jìn)行不對稱還原，合成了ee值高達(dá)98.8%的中間體Ⅰ，然后重結(jié)晶精制，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，本研究還考察了反應(yīng)溫度（0～5、-5～0、-10～-5 ℃）和反應(yīng)時(shí)間（2.5、3、3.5 h）對中間體Ⅱ合成的影響，結(jié)果顯示，隨著反應(yīng)溫度的降低，中間體Ⅰ的收率變化不大，但-5～0 ℃時(shí)，ee值明顯高于0～5 ℃時(shí)的ee值，但與-10～-5 ℃時(shí)比較ee值變化不大。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，中間體Ⅰ的收率逐漸增加，ee值先增加后降低，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，收率較高，ee值最高。綜合考慮，不對稱還原反應(yīng)的溫度選擇為-5～0 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h。反應(yīng)溫度對中間體Ⅰ收率和ee值的影響詳見表1，反應(yīng)時(shí)間對中間體Ⅰ收率和ee值的影響詳見表2。

3.2 中間體Ⅱ的合成工藝優(yōu)化

甲萘酚與中間體Ⅰ發(fā)生縮合反應(yīng)，生成中間體Ⅱ。本研究分別考察了甲萘酚-中間體Ⅰ不同物料比（0.9、1.0、1.1、1.2，mol/mol）和不同縛酸劑（氫氧化鈉、氰化鈉、氫氧化鉀）對中間體Ⅱ合成的影響。結(jié)果顯示，隨著物料比的增大，中間體Ⅱ的收率逐漸增加，HPLC法測得的純度呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢。其中當(dāng)甲萘酚-中間體Ⅰ物料比為1.1時(shí)，中間體Ⅱ的收率和純度最高;當(dāng)使用氫氧化鈉為縛酸劑時(shí)，其收率和純度均較低;當(dāng)氰化鈉為縛酸劑時(shí)，其收率和純度均有所提高;而使用氫氧化鉀為縛酸劑時(shí)，其收率和純度均最高。因此，中間體Ⅱ合成時(shí)選擇甲萘酚-中間體Ⅰ的物料比為1.1，縛酸劑為氫氧化鉀。物料比對中間體Ⅱ收率和純度的影響詳見表3，縛酸劑對中間體Ⅱ收率和純度的影響詳見表4。

3.3 中間體Ⅲ的合成工藝優(yōu)化

按“2.4”項(xiàng)下方法，中間體Ⅱ依次進(jìn)行磺酸酯化、二甲胺SN2親核取代，生成中間體Ⅲ。本研究考察了反應(yīng)底物二甲胺的狀態(tài)（氣態(tài)和液態(tài)）和反應(yīng)溫度（15、25、35 ℃）對中間體Ⅲ合成的影響。結(jié)果顯示，采用二甲胺氣體（由33%二甲胺水溶液加熱、干燥制備）作為反應(yīng)底物時(shí)，中間體Ⅲ的收率和HPLC法測得的純度均較低，且反應(yīng)過程中很難定量控制，如果通氣量少會使反應(yīng)不完全，如果通氣量過大則會造成浪費(fèi)和環(huán)境污染;而采用二甲胺2M四氫呋喃溶液為反應(yīng)底物時(shí)，則能準(zhǔn)確控制二甲胺的投料量，避免浪費(fèi)和污染，合成的中間體Ⅲ的收率和純度也均高于前者;隨著反應(yīng)溫度的升高，中間體Ⅲ的收率逐漸增加，純度先增加后降低;當(dāng)反應(yīng)溫度為25 ℃時(shí)，收率較高，純度最高。綜合考慮，選擇二甲胺2M四氫呋喃溶液作為該工藝的反應(yīng)底物，反應(yīng)溫度為25 ℃。二甲胺狀態(tài)對中間體Ⅲ收率和純度的影響詳見表5，反應(yīng)溫度對中間體Ⅲ收率和純度的影響詳見表6。

3.4 鹽酸達(dá)泊西汀的合成工藝優(yōu)化

按“2.5”項(xiàng)下方法，中間體Ⅲ的溶液中通入HCl氣體，成鹽反應(yīng)生成鹽酸達(dá)泊西汀。本研究考察了中間體Ⅲ的不同溶劑（二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷）對鹽酸達(dá)泊西汀合成的影響。結(jié)果顯示，溶劑為二氯甲烷時(shí)，鹽酸達(dá)泊西汀的ee值最高，但收率最低;溶劑為正己烷時(shí)，鹽酸達(dá)泊西汀的收率較高，但ee值最低;而乙酸乙酯作為溶劑時(shí)，鹽酸達(dá)泊西汀的收率最高，ee值也較高。綜合考慮，選擇乙酸乙酯作為成鹽反應(yīng)的溶劑。不同溶劑對鹽酸達(dá)泊西汀收率和ee值的影響見表7。

4 討論

鹽酸達(dá)泊西汀的合成方法中，傳統(tǒng)的拆分法[6-14]需多次拆分才能得到手性純度較高的產(chǎn)品，操作繁瑣，成本較高。2019年最新文獻(xiàn)報(bào)道中，孫銘等[10]以3-氯-1-苯丙酮為起始原料，經(jīng)過還原、取代、酯化、胺化、拆分、成鹽反應(yīng)得到鹽酸達(dá)泊西汀的合成路線的收率為31.9%，產(chǎn)物純度99.7%;王福生等[11]以苯丙醇和萘酚為原料，經(jīng)6步反應(yīng)合成鹽酸達(dá)泊西汀，合成路線的總收率為17.2%，產(chǎn)物純度為99.9%。這兩條合成路線雖然所獲產(chǎn)物純度比較高，但是收率均較低，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

鹽酸達(dá)泊西汀的合成方法中手性合成法主要有3條路線：（1）以3-氯苯丙酮為原料[15-16]，采用α-蒎烯類手性硼烷還原劑進(jìn)行不對稱還原，然后經(jīng)過醚化、甲磺酰化、胺取代、成鹽反應(yīng)制得鹽酸達(dá)泊西汀。該方法用到的α-蒎烯類手性硼烷易燃易爆，操作危險(xiǎn)，并需要-24 ℃低溫反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，且不對稱還原收率不高。（2）以N-Boc-（R）-苯甘氨酸為起始原料[17]，經(jīng)硼烷還原、甲磺酸酯化、氰化鈉取代、水解、羧基還原、胺甲基化、縮合7步反應(yīng)制得鹽酸達(dá)泊西汀。該方法所用原料價(jià)格高不易得，反應(yīng)步驟冗長，而且用到劇毒試劑氰化鈉。（3）以肉桂酸酯為原料[18]，經(jīng)Sharpless不對稱雙羥基化、Barton-McCombie脫氧劑Mitsunobu反應(yīng)、氨基甲基化和取代等多步反應(yīng)制得鹽酸達(dá)泊西汀。該方法步驟較長，操作繁瑣，總收率僅為17%。

本研究以3-氯苯丙酮為起始原料，經(jīng)硼烷-N，N-二乙基苯胺不對稱還原[16]、甲萘酚縮合、磺酸酯化、二甲胺SN2親核取代，通HCl氣體得到目標(biāo)產(chǎn)物。與上述文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝比較，本工藝路線合成的鹽酸達(dá)泊西汀的光學(xué)純度極高（ee>98%），且總收率較高（58.9%）。同時(shí)采用二甲胺2M四氫呋喃代替二甲胺氣體，可準(zhǔn)確控制二甲胺的投料量，且操作簡單，避免浪費(fèi)。因此，本方法具有原料易得、操作簡單、反應(yīng)條件較溫和、分離純化操作簡單、收率和產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-12-31 修回日期：2020-02-21）

（編輯：鄒麗娟）