李浩賢 林華慶 李俊健 王遠見 劉榮 余楚欽

摘 要 目的：建立同時測定奧美沙坦酯氫氯噻嗪片中4種已知有關(guān)物質(zhì)（奧美沙坦、奧美沙坦酯二聚體、奧美沙坦酯烯、苯并噻二嗪雜質(zhì)，簡稱雜質(zhì)A、B、C、D）的方法。方法：采用高效液相色譜（HPLC）-加校正因子的主成分自身對照法進行測定。色譜柱為YMC-Triart C8;流動相A為乙腈-0.015 mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.8）（70 ∶ 30，V/V），流動相B為乙腈-0.015 mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.8）（15 ∶ 85，V/V），梯度洗脫;流速為0.8 mL/min;檢測波長為265 nm;柱溫為25 ℃;自動進樣器溫度為4 ℃;進樣量為10 μL。結(jié)果：雜質(zhì)A、B、C、D的校正因子分別為1.42、1.17、0.89、0.92。奧美沙坦酯、氫氯噻嗪和雜質(zhì)A、B、C、D的質(zhì)量濃度線性范圍分別為0.252 7～7.580 0、1.152 1～4.562 9、0.244 0～18.299 0、0.244 7～3.670 8、0.265 2～3.978 3、? 0.149 9～4.497 3 μg/mL（r均不低于0.999 7），檢測限分別為0.084 2、0.050 7、0.081 3、0.081 6、0.088 4、0.050 0 μg/mL，定量限分別為0.252 7、0.152 1、0.244 0、0.244 7、0.265 2、0.149 9 μg/mL，中間精密度、穩(wěn)定性（24 h）、重復(fù)性試驗結(jié)果均符合相關(guān)要求，平均回收率分別為104.00%～108.04%、102.00%～104.94%、100.99%～106.89%、92.00%～95.18%、102.00%～105.06%、103.90%～107.00%（n=3）。3批奧美沙坦酯氫氯噻嗪片中雜質(zhì)A的含量為0.90%～1.00%，雜質(zhì)B的含量為0～0.11%，雜質(zhì)D的含量為0.16%～0.24%，雜質(zhì)C及其余雜質(zhì)未檢出;所建立方法測得結(jié)果與外標法測得結(jié)果無明顯差異。結(jié)論：本方法靈敏度高、重復(fù)性好，可用于奧美沙坦酯氫氯噻嗪片中4種已知有關(guān)物質(zhì)含量的同時測定。

關(guān)鍵詞 奧美沙坦酯氫氯噻嗪片;有關(guān)物質(zhì);高效液相色譜法;加校正因子的主成分自身對照法

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish the method for simultaneous determination of four known related substances （olmesartan， olmesartan ester dimer， olmesartan ester alkene， benzothiadiazine impurity， called impurity A， B， C， D for short） in Olmesartan medoxomil hydrochlorothiazide tablets.? METHODS： HPLC-principal component self-control with correction factor were adopted. The determination was performed on YMC-Triart C8 column with mobile phase A consisted of acetonitrile- 0.015 mol/L potassium dihydrogen phosphate solution （pH adjusted to 2.8 with phosphoric acid） （70 ∶ 30， V/V）， mobile phase B consisted of acetonitrile-0.015 mol/L potassium dihydrogen phosphate solution （pH adjusted to 2.8 with phosphoric acid） （15 ∶ 85， V/V） at the flow rate of 0.8 mL/min （gradient elution）. The detection wavelength was set at 265 nm， and column temperature was 25 ℃. The temperature of injector was 4 ℃; the injection volume was 10 μL. RESULTS： The correction factors of impurity A， B， C， D were 1.42， 1.17， 0.89， 0.92， respectively. The linear range of olmesartan medoxomil， hydrochlorothiazide and impurity A， B， C， D were 0.252 7-7.580 0， 1.152 1-4.562 9， 0.244 0-18.299 0， 0.244 7-3.670 8， 0.265 2-3.978 3 and 0.149 9-4.497 3 μg/mL （r≥ 0.999 7）， respectively. The limits of detection were 0.084 2， 0.050 7， 0.081 3， 0.081 6， 0.088 4， 0.050 0 μg/mL， respectively. The quantitative limits were 0.252 7， 0.152 1， 0.244 0， 0.244 7， 0.265 2 and 0.149 9 μg/mL， respectively. The results of intermediate precision， stability （24 h） and repeatability tests all met the relevant requirements. The average recovery rates were 104.00%-108.04%， 102.00%-104.94%， 100.99%-106.89%， 92.00%-95.18%， 102.00%-105.06%， 103.90%-107.00% （n=3）， respectively. The contents of impurity A， B and D in 3 batches of Olmesartan medoxomil hydrochlorothiazide tablets were 0.90%-1.00%， 0-0.11%，0.16%-0.24%， respectively. The impurity C and other impurities were not detected. There is no significant difference between the results measured by the established method and by the external standard method. CONCLUSIONS： The method has been proved to be highly sensitive and reproducible. It can be used to simultaneously determine four known substances in Olmesartan medoxomil hydrochlorothiazide tablets.

KEYWORDS Olmesartan medoxomil hydrochlorothiazide tablets; Related substances; HPLC; Principal component self-control with correct factor

奧美沙坦酯氫氯噻嗪片作為治療高血壓的二線藥物，于2010年在我國獲批上市[1]，主要活性成分為奧美沙坦酯和氫氯噻嗪。奧美沙坦酯在胃腸道水解成活性成分奧美沙坦后發(fā)揮降壓的作用[2-3];氫氯噻嗪通過增加鈉、鉀、氯離子與水的排泄，從而減小血容量[4]，增強奧美沙坦酯的降壓效果。在奧美沙坦酯氫氯噻嗪片的現(xiàn)行標準中（簡稱“標準”）明確提及，需對該制劑中4種已知有關(guān)物質(zhì)奧美沙坦（簡稱“雜質(zhì)A”）、奧美沙坦酯二聚體（簡稱“雜質(zhì)B”）、奧美沙坦酯烯（簡稱“雜質(zhì)C”）和苯并噻二嗪雜質(zhì)A（簡稱“雜質(zhì)D”）進行控制[5]。其中，雜質(zhì)A是奧美沙坦酯合成過程中的中間體殘留，也可因奧美沙坦酯的酯鍵穩(wěn)定性差而降解產(chǎn)生;雜質(zhì)B與雜質(zhì)C均為奧美沙坦酯的潛在降解雜質(zhì);雜質(zhì)D是氫氯噻嗪的合成中間體，同時也是氫氯噻嗪不穩(wěn)定的降解產(chǎn)物，其含量高低會影響藥品的穩(wěn)定性和不良反應(yīng)[6-8]。

現(xiàn)行標準是采用高效液相色譜（HPLC）法測定該藥中的有關(guān)物質(zhì)，但該法靈敏度與分離度相對較差[5]。筆者查閱相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于該復(fù)方制劑臨床療效的文獻報道較多，但對其有關(guān)物質(zhì)含量測定方法的文獻報道較少，且其測定方法仍存在不足。比如，趙建峰[1]雖然建立了該復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)分析方法，但僅討論了2種有關(guān)物質(zhì)，也并未對有關(guān)物質(zhì)的定量方法進行方法學(xué)驗證，且采用外標法定量，成本較高。又如，?；鄣萚9]雖采用超臨界色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法測定了該復(fù)方制劑中6種有關(guān)物質(zhì)的含量，但所需儀器設(shè)備要求較高，難以普及。加校正因子的主成分自身對照法，是以主成分作為對照的內(nèi)標法，結(jié)合建立方法時測定的相對校正因子，能夠準確測定已知有關(guān)物質(zhì)的含量，可彌補現(xiàn)有研究的不足。因此，本研究擬建立HPLC-加校正因子的主成分自身對照法對奧美沙坦酯氫氯噻嗪片中4種已知有關(guān)物質(zhì)進行檢測，提高該藥品分析方法的靈敏度、可靠性，以期能更為科學(xué)、有效地控制該復(fù)方制劑中的有關(guān)物質(zhì)含量，進一步加強該藥品的質(zhì)量控制。4種已知有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式詳見圖1。

1 材料

1.1 儀器

XS204DU型萬分之一電子天平、XS205DU型十萬分之一電子天平、XP56型百萬分之一電子天平、FE-28型pH計（瑞士梅特勒-托利多儀器廠）;LC2030C型HPLC儀（日本島津公司）;VD23型真空干燥箱（德國賓得公司）;SHH-200GD-2型光照箱（重慶永生實驗儀器廠）。

1.2 藥品與試劑

奧美沙坦酯氫氯噻嗪片（廣州玻思韜控釋藥業(yè)有限公司，批號分別為18OH029、18OH030、18OH041、18OH042，規(guī)格：含40 mg奧美沙坦酯、25 mg氫氯噻嗪）;奧美沙坦酯對照品（批號：WRS170601，純度：99.9%）、雜質(zhì)A對照品（批號：WRS170701，純度：99.4%）、雜質(zhì)C對照品（批號：IRS170701，純度：94.0%）購自浙江天宇藥業(yè)有限公司;氫氯噻嗪對照品（常州制藥廠有限公司，批號：RS18002，純度：99.5%）;雜質(zhì)B對照品（美國Cato公司，批號：90-12-2，純度：98.4%）;雜質(zhì)D對照品（批號：JOL279，純度：99%）、氯噻嗪對照品（批號：IOL188，純度：99.6%）購自上海赫淳生物科技有限公司;5-氯氫氯噻嗪對照品（批號：2-ZAM-51-3，純度：98%）、氫氯噻嗪二聚體對照品（批號：2-CGF-118-7，純度：97.24%）購自加拿大TRC公司;乙腈（美國BCR公司，色譜純）;其余試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：YMC-Triart C8（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：流動相A為乙腈-0.015 mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.8）（70 ∶ 30，V/V），流動相B為乙腈-0.015 mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至2.8）（15 ∶ 85，V/V），梯度洗脫;流速：0.8 mL/min;檢測器：光電二極管陣列檢測器，檢測波長：265 nm;柱溫：25 ℃;自動進樣器溫度：4 ℃;進樣量：10 μL。梯度洗脫程序詳見表1。

2.2 溶液的制備

2.2.1 主成分混合對照品溶液 取奧美沙坦酯對照品約12.5 mg、氫氯噻嗪對照品約7.5 mg，置于同一量瓶中，精密稱定，加70%乙腈溶解并制成奧美沙坦酯質(zhì)量濃度為0.05? mg/mL、氫氯噻嗪質(zhì)量濃度為0.03 mg/mL的主成分混合對照品溶液。

2.2.2 雜質(zhì)對照品溶液 稱取雜質(zhì)A對照品約12 mg、雜質(zhì)B對照品約2.4 mg、雜質(zhì)C對照品約5.6 mg、雜質(zhì)D對照品約6 mg，置于不同量瓶中，精密稱定，分別用70%乙腈制成質(zhì)量濃度為0.12 mg/mL的雜質(zhì)A對照品溶液、0.024? mg/mL的雜質(zhì)B對照品溶液、0.028 mg/mL的雜質(zhì)C對照品溶液以及0.03 mg/mL的雜質(zhì)D對照品溶液。

2.2.3 供試品溶液 取3片奧美沙坦酯氫氯噻嗪片，置于250 mL量瓶中，加入70%乙腈適量，待樣品崩解分散后，超聲（功率：250 W，頻率：70 kHz）振搖5 min，用70%乙腈稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm尼龍濾膜濾過，棄去初濾液5 mL，取續(xù)濾液，即得。

2.2.4 自身對照溶液 精密量取供試品溶液適量，用70%乙腈稀釋100倍，即得。

2.2.5 空白輔料溶液 按奧美沙坦酯氫氯噻嗪片制劑處方，稱取各輔料適量（約相當(dāng)于3片奧美沙坦酯氫氯噻嗪片所含輔料量），混勻，按“2.2.3”項下方法制備空白輔料溶液。

2.2.6 系統(tǒng)適用性溶液 取雜質(zhì)A對照品12 mg、雜質(zhì)B對照品2.4 mg、雜質(zhì)C對照品2.9 mg、奧美沙坦酯對照品5 mg和氫氯噻嗪、雜質(zhì)D、氯噻嗪、5-氯氫氯噻嗪、氫氯噻嗪二聚體對照品各3 mg，置于同一量瓶中，用70%乙腈稀釋制成雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、奧美沙坦酯質(zhì)量濃度分別為0.012、0.002 4、0.002 9、0.005 mg/mL以及氫氯噻嗪、雜質(zhì)D、氯噻嗪、5-氯氫氯噻嗪、氫氯噻嗪二聚體質(zhì)量濃度均為0.003 mg/mL的系統(tǒng)適用性溶液。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗

精密量取“2.2.5”項下的空白輔料溶液與“2.2.6”項下的系統(tǒng)適用性溶液，分別按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，空白輔料在各成分出峰處無干擾，主成分及各雜質(zhì)峰間分離度均大于2.0，理論板數(shù)按奧美沙坦酯和氫氯噻嗪計均大于3 000，奧美沙坦酯、氫氯噻嗪和雜質(zhì)A、B、C、D的保留時間分別為39.60、13.14、25.80、42.52、44.73、9.99 min?？芍瑲渎揉玎?、氯噻嗪、5-氯氫氯噻嗪、氫氯噻嗪二聚體這幾個制劑中的已知雜質(zhì)在未得到控制的情況下，也不會影響本研究中4種已知雜質(zhì)的定量檢測，本方法具有較好的系統(tǒng)適用性。系統(tǒng)適用性試驗的色譜圖詳見圖2。

2.4 專屬性試驗

取同一批（批號：18OH029）奧美沙坦酯氫氯噻嗪片20片，研細，取520 mg細粉，精密稱定，置于100 mL量瓶中，平行稱取6份。1份不作處理，另外5份分別進行酸、堿、氧化、高溫和光照破壞。（1）酸破壞：加入0.01 mol/L鹽酸溶液10 mL，室溫放置20 min;（2）堿破壞：加入0.01 mol/L 氫氧化鈉溶液10 mL，室溫放置15 min;（3）氧化破壞：加入3%過氧化氫溶液10 mL，室溫放置4 h;（4）高溫破壞：將細粉放入80 ℃烘箱中放置24 h，取出，冷卻至室溫;（5）光照破壞：將細粉置于光照箱中（5 000 lx），24 h后取出。將上述6種樣品（酸、堿破壞樣品均經(jīng)過中和）分別用70%乙腈稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm濾膜濾過，棄去初濾液5 mL，取續(xù)濾液，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，各破壞條件下輔料對本品中4種有關(guān)物質(zhì)的檢測均無干擾，供試品溶液中各成分峰均能有效分離;本品在光照條件下較穩(wěn)定;在高溫破壞條件下，本品中已知雜質(zhì)含量無明顯增長，但產(chǎn)生了2個未知雜質(zhì);在酸、堿、氧化破壞條件下，本品中已知雜質(zhì)A、D的含量均明顯增加，尤其是在酸、堿破壞條件下，雜質(zhì)A、D的含量增加尤為明顯，且均產(chǎn)生了1個未知雜質(zhì)。專屬性試驗的色譜圖詳見圖3。

2.5 線性關(guān)系考察

分別量取 “2.2.1”“2.2.2”項下各對照品溶液適量，用70%乙腈分別制備成定量限濃度和相當(dāng)于雜質(zhì)限度20%、50%、100%、120%、150%的系列線性溶液，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。以對照品質(zhì)量濃度為橫坐標（x，μg/mL）、峰面積為縱坐標（y）繪制曲線，采用最小二乘法進行線性回歸。以方程斜率（K）計算校正因子（f）：f=K主成分/K雜質(zhì)。結(jié)果顯示，奧美沙坦酯、氫氯噻嗪和雜質(zhì)A、B、C、D的質(zhì)量濃度線性范圍分別為0.252 7～7.580 0、0.152 1～4.562 9、0.244 0～18.299 0、0.244 7～3.670 8、0.265 2～3.978 3、0.149 9～4.497 3? ? ? μg/mL。雜質(zhì)A、B、C相對于奧美沙坦酯的校正因子分別為1.42、1.17、0.89，雜質(zhì)D相對于氫氯噻嗪的校正因子為0.92。線性關(guān)系及校正因子考察結(jié)果詳見表2。

2.6 檢測限和定量限考察

分別取“2.2.1”“2.2.2”項下各對照品溶液適量，用逐步稀釋法進行試驗，當(dāng)信噪比為3 ∶ 1、10 ∶ 1時分別得檢測限和定量限。結(jié)果，奧美沙坦酯、氫氯噻嗪和雜質(zhì)A、B、C、D的檢測限分別為0.084 2、0.050 7、0.081 3、0.081 6、0.088 4、0.050 0 μg/mL，定量限分別為0.252 7、0.152 1、0.244 0、0.244 7、0.265 2、0.149 9 μg/mL。

2.7 重復(fù)性試驗

按“2.2.6”項下方法制備溶液，共6份，然后按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算各成分含量。結(jié)果顯示，奧美沙坦酯、氫氯噻嗪、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D含量的RSD分別為0.83%、1.21%、0.99%、1.42%、0.61%、1.04%（n=6），表明該法重復(fù)性良好。

2.8 中間精密度試驗

兩位分析人員分別在不同時間（2 d）使用相同品牌、規(guī)格的不同色譜柱和HPLC儀進行操作。按“2.2.6”項下方法制備溶液，各6份，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，12份樣品中各成分峰面積的RSD均小于2.00%（n=12），表明該方法中間精密度良好。

2.9 回收率試驗

按樣品處方精密稱取空白輔料適量，共9份，置于不同體積的量瓶中，分別加入“2.2.1”“2.2.2”項下溶液適量，用70%乙腈分別稀釋為R1溶液（濃度相當(dāng)于雜質(zhì)限度的50%）、R2溶液（濃度相當(dāng)于雜質(zhì)限度的100%）和R3溶液（濃度相當(dāng)于雜質(zhì)限度的150%），各濃度溶液平行制備3份。分別按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，并計算各成分的平均回收率。結(jié)果顯示，R1、R2、R3溶液中各成分的平均回收率在92%～108%范圍內(nèi)，RSD均小于2.00%（n=3），表明該方法準確度較好。回收率試驗結(jié)果詳見表3。

2.10 穩(wěn)定性試驗

取“2.9”項下回收率試驗中R2溶液，分別于常溫和6 ℃條件下放置0、2、4、8、12、24 h后，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，該溶液在室溫下放置24 h時不穩(wěn)定，雜質(zhì)A和雜質(zhì)B峰面積的RSD分別為5.2%、6.4%（n=6），其余4種成分峰面積的RSD均小于2.0%（n=6）;在6 ℃條件下，該溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定，6種成分峰面積的RSD均小于2.0%（n=6）。

2.11 耐用性試驗

取“2.9”項下回收率試驗中R2溶液，在其他色譜條件不變的情況下，分別考察流動相B不同組成比例[乙腈-0.015 mol/L磷酸二氫鉀溶液（13 ∶ 87、15 ∶ 85、17 ∶ 83，V/V）]、不同流速（0.6、0.8、1.0 mL/min）、不同柱溫（20、25、30 ℃）對含量測定結(jié)果的影響，并計算各成分的回收率。結(jié)果，各種條件下系統(tǒng)適用性均符合要求，3種變化條件下（各平行2次）各成分回收率的RSD均小于2.00%（n=6），表明該方法耐用性良好。耐用性試驗結(jié)果見詳表4。

2.12 樣品中4種有關(guān)物質(zhì)含量測定

取3批樣品（批號：18OH030、18OH041、18OH042），按“2.2.3”“2.2.4”項下方法制備供試品溶液和自身對照溶液，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，并分別按加校正因子的主成分自身對照法與外標法計算各雜質(zhì)的含量。每個樣品平行2份，取均值。結(jié)果，按加校正因子的主成分自身對照法測得的3批樣品中雜質(zhì)A含量為0.90%～1.00%、雜質(zhì)B含量為0.07%～0.11%（批號為18OH030的樣品中未檢出）、雜質(zhì)D含量為0.16%～0.24%，雜質(zhì)C及其他雜質(zhì)未檢出，與按外標法測得結(jié)果基本相同。奧美沙坦酯氫氯噻嗪片中4種有關(guān)物質(zhì)含量測定結(jié)果詳見表5。

3 討論

3.1 含量測定方法的考察

本研究利用標準曲線測定各雜質(zhì)的校正因子，將樣品供試品溶液稀釋100倍后作為自身對照，采用加校正因子的主成分自身對照法[10-13]計算4種有關(guān)物質(zhì)含量，所得的結(jié)果與外標法所得結(jié)果相比無明顯差異，表明相對校正因子的計算準確。將測得的相對校正因子載入質(zhì)量標準，可供常規(guī)檢驗使用，能降低因主成分與雜質(zhì)的絕對校正因子不同引起的測定誤差，且無需長期使用雜質(zhì)對照品，可代替外標法準確測定已知有關(guān)物質(zhì)的含量。同時，該法克服了面積歸一化法中微量雜質(zhì)與主成分可能不在同一線性范圍內(nèi)而造成的誤差[14]，故能準確測定微量雜質(zhì)含量。此外，對于未知雜質(zhì)，由于無法獲得對照品，考慮到其結(jié)構(gòu)通常與主成分相似，其校正因子通常默認為1.00進行計算，故該法對未知雜質(zhì)含量的計算存在一定誤差。

3.2 色譜條件的考察

筆者在前期試驗中主要考察了流速、檢測波長和進樣量對色譜分析的影響。（1）流速的考察：當(dāng)選擇流速為1.0 mL/min時，雜質(zhì)B與雜質(zhì)C的分離度僅為1.529，剛達到基線分離;當(dāng)流速調(diào)整為0.8 mL/min時，兩者的分離度提高至2.973，分離效果有明顯改善，且各成分均有良好的峰形和分離度，故確定流速為0.8 mL/min。（2）檢測波長的考察：標準中，該藥有關(guān)物質(zhì)檢測的波長為250 nm[5]，但在試驗過程中筆者發(fā)現(xiàn)，該波長下氫氯噻嗪響應(yīng)值較低，影響了測定過程中對氫氯噻嗪色譜峰的處理與計算。筆者通過二極管陣列檢測器在200～400 nm波長范圍內(nèi)掃描，并參考本課題組前期建立的該藥主成分含量測定方法，選定檢測波長為265 nm。在該檢測波長下，氫氯噻嗪與奧美沙坦酯的響應(yīng)值相當(dāng)，且各成分均有較好的響應(yīng)值。（3）進樣量的考察：筆者比較了5、10、20 μL進樣量對色譜分離情況的影響。結(jié)果顯示，以5 μL為進樣量時，分離度良好，但主峰的峰高過低，定量限溶液的信噪比低于10，難以準確定量;以20 μL為進樣量時，分離度有所下降，且檢出雜質(zhì)過多，不利于對主要成分和已知雜質(zhì)進行分析;而以10 μL為進樣量時，各成分均能達到較好的分離和檢驗結(jié)果。

綜上所述，本研究建立了HPLC-加校正因子的主成分自身對照法用于測定奧美沙坦酯氫氯噻嗪片中4種已知有關(guān)物質(zhì)的含量。方法學(xué)驗證結(jié)果表明，該方法操作簡便、專屬性好、靈敏度高、定量準確，能同時測定該復(fù)方制劑中4種已知有關(guān)物質(zhì)的含量，可為該藥的質(zhì)量控制與評價提供一定的參考依據(jù)。

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（收稿日期：2019-10-23 修回日期：2020-02-05）

（編輯：林 靜）