劉婧琳 吳春暖 宋曉坤

摘 要 目的：研究抗腫瘤藥物臨床超常用藥的情況，為其臨床合理用藥提供參考。方法：參考國內外抗腫瘤藥物應用指南及相關文獻、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》《超藥品說明書用藥目錄（2019版）》《實用腫瘤內科學》（第2版）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的抗腫瘤藥品說明書以及國內已上市的抗腫瘤藥品說明書等資料，對抗腫瘤藥物超常用藥（包括超說明書用法、特殊適應證用法、新型抗腫瘤藥物聯用時給藥順序）進行歸納整理及分析。結果與結論：抗腫瘤藥物超說明書用藥共有4項，涉及11個品種，如超用藥方案（重組人血管內皮抑制素、利妥昔單抗）、超給藥途徑（培美曲塞二鈉、硼替佐米、貝伐珠單抗）、超治療線數（厄洛替尼、吉非替尼）、超給藥劑量（放線菌素D、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷），臨床使用中應謹慎選用、嚴格監(jiān)控，根據需要調整治療方案。特殊適應證用法中涉及環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤和順鉑4種藥物的大劑量用法，劑量分別為? ? 2 000～2 400 mg/m2、2 000 mg/m2、12 g/m2、80～120 mg/m2，臨床使用中應注意個體差異，必要時進行治療藥物監(jiān)測。新型抗腫瘤藥物之間聯用或與傳統化療藥物聯合用藥方案中，共涉及5類共11項，包括分子靶向抗腫瘤藥物聯用傳統化療藥物（如先用多西他賽，同時或之后用吉非替尼）、靶向免疫檢查點藥物聯用傳統化療藥物（如先用鉑類再用納武利尤單抗）、分子靶向抗腫瘤藥物間的相互聯用（如帕妥珠單抗和曲妥珠單抗須序貫給藥，但先后順序均可）等，臨床使用中應明確患者的病理組織學診斷，對有明確靶點的藥物須進行基因檢測后再使用并嚴格遵循適應證用藥。

關鍵詞 抗腫瘤藥物;超常用藥;超說明書用藥

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the abnormal use of anti-tumor drugs in the clinic in order to provide reference for rational use of drugs in the clinic. METHODS： Referring to foreign and domestic anti-tumor drug use guidelines and literatures， Guidelines for Clinical Use of New Anti-tumor Drugs （2018 edition）， Off-label Drug Use List （2019 edition）， Practical Oncology （secondary edition）， anti-tumor drug package inserts approved by FDA and package inserts of anti-tumor drug listed in China， abnormal use of antitumor drugs （including instructions， special indications， and the order of administration of new anti-tumor drugs） was summarized and analyzed. RESULTS & CONCLUSIONS： The off-label use of anti-tumor drugs were summarized in this paper， including 11 drug varieties and 4 kinds of off-label drug items， such as off-label drug use plan （recombinant human endostatin， rituximab）， off-label administration route （pemetrexed disodium， bortezomib， bevacizumab）， off-label administration lines （erlotinib， gefitinib）， off-label drug dosage （actinomycin D， gemcitabine， ifosfamide， etoposide）. They should be carefully selected and strictly monitored in clinical use， and treatment plan should be adjusted according to needs. Among the special indications， cyclophosphamide， cytarabine， methotrexate and cisplatin were used in large doses， which were 2 000-2 400 mg/m2， 2 000 mg/m2， 12 g/m2 and 80-120 mg/m2， respectively; individual differences should be paid attention to and therapeutic drug monitoring should be carried out if necessary. In the scheme of combination of new anti-tumor drugs or traditional chemotherapy drugs， there were 5 categories and 11 items in total， such as combination of molecular targeted anti-tumor drugs with traditional chemotherapy drugs （such as docetaxel at first， gefitinib at the same time or later）， combination of target immunocheckpoint drugs with traditional chemotherapy drugs （such as platinum at first， then nivolumab）， and molecular targeted anti-tumor drugs combination （such as pertuzumab and trastuzumab should be given in sequence， in either order）. In clinical use， histopathological diagnosis should be made clear， and drugs with specific targets should be used after gene detection and strictly follow the indications.

KEYWORDS? ?Anti-tumor drugs; Abnormal drug use; Off- label drug use

超常用藥是指臨床非常規(guī)給藥方法，包括藥品超說明書用法、說明書內的特殊適應證用法以及聯合用藥方案中特定的給藥順序等[1-4]。近年來，隨著分子生物學的發(fā)展，抗腫瘤藥物已經不局限于傳統的細胞毒性藥物，細胞受體、關鍵基因和調控分子等研究領域已有多種藥物應用于臨床[5]。面對種類繁多的抗腫瘤藥物，選用適宜的給藥方法是提高療效、降低不良反應發(fā)生率的關鍵。

藥品說明書是經國家藥品監(jiān)督管理部門審核通過的，判斷用藥行為是否得當的最具法律效力的文書，也是醫(yī)師開具處方以及藥師審核處方的依據。但是，藥品說明書具有滯后性，隨著人類疾病譜不斷變遷和醫(yī)學藥學研究的不斷發(fā)展，越來越多的藥品新適應證和用法已被臨床試驗、國內外文獻及指南和共識予以支持[5]。為改善治療效果，超常用藥勢在必行。目前，超說明書用藥在國際上已非常普遍[6-7]。我國對超說明書用藥的合理性判定及操作規(guī)范非常重視。2010年3月，廣東省藥學會出臺我國首個《藥品未注冊用法專家共識》[8]，并于2019年5月10日發(fā)布修訂補充版《超藥品說明書用藥中患者知情同意權的保護專家共識》[9]，這是我國第一部由專業(yè)協會發(fā)布的針對超說明書用藥的行業(yè)規(guī)范;中國藥理學會發(fā)布的《超說明書用法專家共識》[10]和國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》[11]都從政策和制度層面對超說明書用藥予以指導，保障了患者及醫(yī)師的權益。說明書內的特殊適應證用法重點對藥品說明書收錄的適應證、給藥方法或給藥劑量中毒副作用大、治療窗窄、需要臨床密切監(jiān)護的特殊適應證的大劑量給藥方案進行了梳理歸納[12-14]。兩種或兩種以上藥物的聯合用藥方案已被普遍應用。大量臨床研究結果表明，制定適宜的給藥順序，可以提高治療效果、降低藥物毒副作用，達到最佳治療目標[15-16]。

使用傳統化療藥物治療是目前治療腫瘤的主要手段之一。傳統化療藥物是指作用在腫瘤細胞生長繁殖的不同階段，抑制或殺死腫瘤細胞的細胞毒性抗腫瘤藥物;傳統化療藥在聯合化療方案中的給藥順序已有較為成熟的研究分析[7-8]。但對于近年來快速涌現的靶向藥物為代表的新型抗腫瘤藥物聯合用藥的研究尚處于探索階段?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》[11]指出，新型抗腫瘤藥物包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，作用機制包括具有特異性抗腫瘤作用的腫瘤分子靶向治療和通過促進宿主抗腫瘤免疫應答從而抑制腫瘤進展和轉移的免疫治療兩大類。研究發(fā)現，靶向治療除了對腫瘤生物學有影響外，還可以對宿主的免疫反應產生影響，如增加腫瘤抗原性、促進腫瘤內T細胞浸潤[17]?；诖?，筆者從藥師角度，結合國內外指南及文獻，參照藥品說明書，重點對抗腫瘤藥物超常用藥進行匯總分析，為臨床用藥提供思路，以實現患者用藥最佳適宜性的目的。

1 研究范圍、資料來源、納入與排除標準

1.1 研究范圍

國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）自2006年1月1日起批準上市的，具有治療腫瘤相關適應證的傳統抗腫瘤藥物和新型抗腫瘤藥物。

1.2 資料來源

《新編藥物學》（第18版）、《臨床腫瘤內科手冊》（第6版）、《實用腫瘤內科學》（第2版）、國內外抗腫瘤藥物應用指南、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》《超藥品說明書用藥目錄（2019版）》、美國FDA批準的藥品說明書以及國內已上市的抗腫瘤藥品說明書等。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 抗腫瘤藥物超說明書用法分析

納入標準：未收錄于NMPA批準的最新版藥品說明書，且已被國外權威指南及文獻或FDA批準的藥品說明書收錄的適應證、給藥方案、途徑、治療線數和劑量范圍。

排除標準：《超藥品說明書用藥目錄（2019版）》中收錄的超說明書用法。

1.3.2 抗腫瘤藥物特殊適應證用法分析

納入標準：①NMPA批準的最新版說明書中收錄的適應證、給藥方法或給藥劑量;②毒副作用大、治療窗窄、需要臨床給予密切監(jiān)護的大劑量給藥方案、特殊給藥途徑等。

排除標準：未在NMPA批準說明書范圍內的適應證、給藥方法或給藥劑量。

1.3.3 新型抗腫瘤藥物給藥順序分析

納入標準：指南、文獻推薦或NMPA批準說明書中包含的小分子靶向藥物或大分子單克隆抗體類抗腫瘤藥物聯合給藥中關于給藥先后順序的用藥方案。

排除標準：①激素類藥物;②抗腫瘤輔助藥。

2 結果

2.1 抗腫瘤藥物超說明書用法

本研究抗腫瘤藥物超說明書用法最終納入11個藥品，共11條超說明書用藥項目，涉及超用藥方案、超給藥途徑、超治療線數、超給藥劑量等。檢索Micromedex數據庫并進行Thomson分級[9]，對有效性、推薦等級和證據強度進行劃分，結果詳見表1。

由表1可知，涉及抗腫瘤藥物超說明書用藥的包括烷化劑、抗代謝類、抗腫瘤抗生素和新型抗腫瘤藥物。超說明書用藥項目中，超用藥方案共2項，超給藥途徑3項，超治療線數2項，超給藥劑量4項。其中有4項超說明書用藥方案得到FDA批準，7項得到國內外指南支持，所有超說明書用藥項目均有文獻數據支持。

超用藥方案方面，重組人血管內皮抑制素持續(xù)靜脈泵入方案是使用微量輸液泵連續(xù)輸注7 d，血藥濃度維持更加平穩(wěn)，對多種實體瘤都具有顯著抗腫瘤血管生成作用，治療依從性明顯優(yōu)于連續(xù)給藥14 d的傳統方式。國內文獻研究[18-19]對此種用法多有報道，目前國內已臨床應用。FDA已批準利妥昔單抗聯合氟達拉濱和環(huán)磷酰胺（FCR方案）用于年齡<65歲無明顯并發(fā)癥的慢性淋巴細胞白血病的患者，該方案可顯著改善患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）[20-21]。

超給藥途徑方面，培美曲塞二鈉經Ommaya囊腦室內給藥僅在國內有研究報道[23]。相較于反復腰椎穿刺給藥，Ommaya囊給藥具有以下優(yōu)勢：（1）操作安全、便捷;（2）患者疼痛少;（3）便于重復推送腦脊液，監(jiān)測藥物濃度及腫瘤指標動態(tài)變化;（4）藥物可隨腦脊液循環(huán)均勻分布于中樞神經的各個部位，藥物濃度可達到經腰椎穿刺給藥同等劑量的10倍。當使用中樞神經系統藥物進行鞘內化療時，可考慮應用Ommaya囊給藥。硼替佐米皮下注射給藥已獲FDA批準[23-24]，目前國內已在臨床應用，皮下注射給藥時應使用1.4 mL生理鹽水配制為2.5 mg/mL的藥物溶液。國內外文獻研究表明，貝伐珠單抗可腹腔灌注用于卵巢癌惡性腹水、胸腔灌注用于晚期癌癥的惡性胸腔積液、心包內給藥用于轉移癌惡性心包積液等治療，臨床作用安全有效[25-28]，目前國內已用于臨床。

超治療線數方面，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類的代表性藥物厄洛替尼和吉非替尼的國內說明書注明這2種藥物的適應證為既往接受過化學治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，而FDA已批準這2種藥物用于EGFR突變的晚期非小細胞肺癌亞洲患者的一線治療方案[29-31]。目前，大量研究已證實EGFR-TKI治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌相比化療，可提高患者的PFS[31]。

超給藥劑量方面，指南和文獻研究[32-33]中支持放線菌素D用于兒童橫紋肌肉瘤的治療，小于1歲的兒童用藥劑量為0.025 mg/kg，1歲以上的兒童用藥劑量為0.045 mg/kg，但該藥的劑量上限為2.5 mg，超劑量使用過程中需引起重視;支持大劑量吉西他濱和依托泊苷[34-35，37]用于自體造血干細胞移植前的用藥方案，該方案克服了放化療對正常組織和造血干細胞的毒性，明顯提高了療效，其中吉西他濱采用靜脈固定速率滴注，避免吉西他濱長時間暴露及骨髓瘤細胞內激活酶飽和;支持大劑量異環(huán)磷酰胺聯合甲氨蝶呤、順鉑和阿霉素用于骨肉瘤新輔助化療，可提高患者手術機會[32，36]。

基于此，抗腫瘤藥物超說明書用藥時，應謹慎選用，嚴格監(jiān)控，根據需要調整診療方案。

2.2 抗腫瘤藥物特殊適應證用法

抗腫瘤藥物特殊適應證用法為大劑量給藥方案，包括環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤和順鉑4種藥物，具體用法詳見表2。

在表2總結的抗腫瘤藥物特殊適應證用法中，藥物的毒副作用需要采取相應方法予以監(jiān)測和減緩：環(huán)磷酰胺的代謝產物對尿路有刺激性，大劑量給藥時應水化、利尿，促進代謝產物排出，同時給予美司鈉，并密切關注肝腎功能，及時調整治療劑量。甲氨蝶呤相關代謝酶基因存在多態(tài)性，大劑量給藥血藥濃度易受諸多因素影響，給藥前后涉及到水化、堿化、亞葉酸鈣解救、尿pH監(jiān)測，以及輸注時間、出入量記錄等，其治療指數低、毒性大，可能引發(fā)腎毒性、骨髓抑制，用藥風險極高，需要進行治療藥物監(jiān)測（TDM）[12-13]。另外國內的《大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南》[14]正在制訂過程中，該指南適用于大劑量甲氨蝶呤合理用藥的規(guī)范化。順鉑的腎毒性是大劑量用藥的主要限制，應采用充分的水化治療減輕其毒性?；诖耍@類藥物在臨床使用中應注意個體差異，必要時進行TDM。

2.3 新型抗腫瘤藥物聯合用藥方案

臨床批準的新型抗腫瘤藥物主要包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。對新型抗腫瘤藥物與傳統化療藥物聯用方案和新型抗腫瘤藥物相互之間聯用方案中涉及用藥先后順序的部分進行總結，并闡述原因和依據，詳見表3。

由表3可知，不同作用機制的抗腫瘤藥物合理聯用，可以增強療效，如傳統化療藥物與腫瘤免疫治療藥物或分子靶向藥物聯用、不同作用機制的分子靶向抗腫瘤藥物與免疫檢查點藥物相互聯用等。由于作用機制的不同，在聯用中合理的用藥順序可提高抗腫瘤效果，產生協同作用，減輕藥物的毒副作用;而對于EGFR突變的肺癌患者，在使用TKI類靶向藥耐藥后使用PD-1抗體治療效果卻并不好，還存在爆發(fā)進展的風險[44-46]。臨床應用中，應明確患者的病理組織學診斷，對有明確靶點的藥物須進行基因檢測后使用并嚴格遵循適應證用藥。

3 結語

抗腫瘤藥物臨床超常使用具有必要性、重要性和前瞻性。首先，在適宜的范圍內進行抗腫瘤藥物超常使用可為臨床用藥提供必要的安全性保障;其次，臨床病例復雜多變，有證據支持的超常用藥是臨床的重要參考依據;此外，以基礎性研究為先導的臨床超常用藥，可充分發(fā)揮前瞻性，推進醫(yī)藥學研究不斷發(fā)展。隨著對腫瘤標志物、基因表型、細分靶點、信號通路以及腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，靶向治療和免疫療法將成為未來抗腫瘤藥物的發(fā)展方向。在靶向抗腫瘤藥物方面，我國首個抗體偶聯（ADC）藥物RC48已經進入臨床試驗階段[47];異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）突變有望成為新一代神經膠質瘤的治療靶點[48]。在腫瘤免疫治療領域，三功能抗體和雙特異性T細胞銜接抗體已分別有藥物上市，代表藥物是卡妥索單抗和博納吐單抗。未來，雙特異性抗體的優(yōu)勢將進一步擴大，將有望靶向2個以上的治療靶點[49]。最新研究發(fā)現，通過抑制活化細胞磷酸化酶1（PAC1）抑制PAC1通路，可激活T淋巴細胞的防御功能，也為腫瘤免疫治療提供了潛在的新型藥物靶點[50]。除了開發(fā)新藥的臨床試驗外，拓展適應證、前推治療線數和探索聯合給藥方式的多項臨床試驗也正在進行[51]。研究結果一經證實，將會被納入正式依據。而傳統化療[如肝動脈化療栓塞（TACE）介入/射頻消融（RFA）/放療]仍然會在免疫聯合治療中表現出經典且重要的作用;免疫治療+靶向治療+傳統化療的精準免疫聯合方案也將得到更多應用，為患者提供新的選擇。

綜上所述，藥師在參與臨床用藥過程中，應緊跟研究前沿，掌握藥品的應用規(guī)范，合理開具、審核、調配和使用抗腫瘤藥物，并依據患者的用藥需求調整用藥方案。在抗腫瘤藥物超常使用中，藥師應重點關注其注意事項，為臨床提供必要的用藥建議，共同促進合理用藥。

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（收稿日期：2019-10-31 修回日期：2020-02-19）

（編輯：唐曉蓮）