張文佳， 趙麗娟， 吳基洲

1 錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生院， 遼寧 錦州 121000； 2 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 消化科， 遼寧 錦州 121000；3 朝陽(yáng)市中心醫(yī)院 消化科， 遼寧 朝陽(yáng) 122000

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在既往慢性肝病的基礎(chǔ)上，因出血、感染等誘因引發(fā)的，以急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的一類綜合征[1]。乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是我國(guó)最常見(jiàn)的ACLF，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病死率高、預(yù)后差[2-3]。早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者預(yù)后，對(duì)指導(dǎo)患者治療、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間具有重要意義。本研究旨在比較分析終末期肝病模型(MELD)、中國(guó)重型乙型肝炎研究組(Chinese group on the study of severe hepatitis B,COSSH)、亞太肝病研究學(xué)會(huì)ACLF研究聯(lián)盟(APASL ACLF research consortium,AARC)三種預(yù)后評(píng)分對(duì)HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，為HBV-ACLF患者的病情評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2017年7月-2019年5月在朝陽(yáng)市中心醫(yī)院住院治療的HBV-ACLF患者。根據(jù)入院后90 d隨訪結(jié)果分為生存組和死亡組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新)》[4]中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合《肝衰竭診療指南(2018版)》[1]中ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有慢性肝病基礎(chǔ)；血清TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L的急性黃疸加深等表現(xiàn)；有出血表現(xiàn)，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%[或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5]。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)合并各臟器惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重影響生命的基礎(chǔ)疾??；(2)肝毒性物質(zhì)如藥物、酒精導(dǎo)致的肝衰竭；(3)膽汁性、自身免疫性肝病患者；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)長(zhǎng)期接受抗凝藥物治療的患者。本研究方案經(jīng)由朝陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 記錄患者一般信息如性別、年齡、收縮壓、舒張壓、是否應(yīng)用血管活性藥物及并發(fā)癥情況等，收集患者診斷為ACLF當(dāng)天(24 h內(nèi))各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)：TBil、WBC、紅細(xì)胞分布寬度(RDW-CV)、PLT、尿酸(SUA)、肌酐(Cr)、Alb、PTA、血清鈉離子濃度(Na)、INR、動(dòng)脈血乳酸(Lac)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。肝性腦病的診斷與分級(jí)以《肝硬化肝性腦病實(shí)踐指南》[5]為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 治療方案 所有患者均按照《肝衰竭診療指南》[1]予以內(nèi)科綜合治療，包括臥床休息，高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，核苷類似物抗病毒，應(yīng)用護(hù)肝藥物，補(bǔ)充白蛋白，輸注血漿糾正凝血功能及電解質(zhì)紊亂等治療。所有患者均未行人工肝支持及肝移植治療。

1.2.3 三種評(píng)分系統(tǒng) 因?yàn)楸狙芯繉?duì)象均為HBV-ACLF，所以MELD評(píng)分[6]：R=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4。COSSH-ACLF評(píng)分[7]：R=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA(表1)+0.026×年齡+0.003×[TBil(mg/dl)]。AARC-ACLF評(píng)分[8]見(jiàn)表2。

表1 HBV-SOFA評(píng)分系統(tǒng)

表2 AARC-ACLF評(píng)分系統(tǒng)

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入88例患者，生存組35例，其中男20例，女15例，平均(49.89±10.30)歲；死亡組53例，其中男31例，女22例，平均(58.51±10.60)歲。死亡組年齡、TBil、INR、SUA、Cr、Lac、WBC等水平明顯高于生存組，死亡組的PTA、PLT、PaO2/FiO2、Na等水平明顯低于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。死亡組肝性腦病、肺部感染、上消化道出血、肝腎綜合征等發(fā)病率均明顯高于生存組(P值均<0.05)(表4)。

2.2 多因素logistic回歸分析 綜合考慮基線數(shù)據(jù)單因素分析結(jié)果、避免共線性、臨床意義等多個(gè)方面，篩選出年齡、TBil、INR、PLT、SUA、Cr、Na、Lac、WBC、PaO2/FiO2、肺部感染、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征等14個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多重共線性分析，結(jié)果示各因素的容忍度均>0.1，方差膨脹因子均<10，表明各因素間不存在多重共線性關(guān)系。再將上述因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示TBil、Na、Cr、年齡、PaO2/FiO2是影響HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表5)。

2.3 三種評(píng)分模型的ROC曲線分析 死亡組的三種模型評(píng)分均明顯高于生存組(P值均<0.001)(表6)。根據(jù)三種評(píng)分模型得分結(jié)果繪制ROC曲線(圖1)，COSSH評(píng)分AUC>0.9，診斷價(jià)值較高；MELD及AARC評(píng)分AUC為0.7～0.9，診斷價(jià)值中等(表7)。進(jìn)一步對(duì)三種評(píng)分的AUC進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)COSSH評(píng)分與AARC評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.082，P<0.05)，COSSH評(píng)分與MELD評(píng)分、AARC評(píng)分與MELD評(píng)分間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為1.954、0.366，P值均>0.05)。

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)88例HBV-ACLF患者的分析，發(fā)現(xiàn)TBil、Na、Cr、年齡、PaO2/FiO2為影響HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TBil是反應(yīng)肝損傷嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，Cr是反應(yīng)腎功能的常用指標(biāo)，以往的研究[9]也多報(bào)道二者與肝衰竭預(yù)后密切相關(guān)；本研究發(fā)現(xiàn)年齡越大的肝衰竭患者，發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高，這與已有研究[10]報(bào)道相一致。ACLF患者因體內(nèi)血管加壓素、醛固酮等增多的緣故，常伴有低鈉血癥[11]，已有研究[12]表明，低鈉血癥可作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的標(biāo)志，預(yù)示疾病的進(jìn)展。PaO2/FiO2可反應(yīng)患者體內(nèi)的氧合狀況，本研究發(fā)現(xiàn)PaO2/FiO2是影響HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與肺部感染不一定相關(guān)。其機(jī)制可能是：(1)肝衰竭患者體內(nèi)NO等擴(kuò)血管因子增多[13]，引起肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張，造成肺內(nèi)通氣/血流比例失調(diào)[14]；(2)肝硬化基礎(chǔ)上的ACLF患者常合并貧血，血紅蛋白是人體內(nèi)氧氣運(yùn)輸?shù)闹饕ぞ撸t蛋白減少可導(dǎo)致PaO2/FiO2減低。PaO2/FiO2低，機(jī)體各器官供氧差，進(jìn)一步加重了肝衰竭的發(fā)展。本研究通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，3種評(píng)分模型均能較好的評(píng)估ACLF短期預(yù)后，COSSH評(píng)分模型的AUC>0.9，優(yōu)于AARC評(píng)分AUC，提示COSSH模型對(duì)HBV-ACLF的預(yù)后評(píng)估價(jià)值更高，這與Tong等[15]的研究結(jié)果相符。

表3 入組時(shí)基線資料的單因素分析

表4 兩組并發(fā)癥相關(guān)資料比較

表5 影響預(yù)后的多因素logistic分析

注：OR,比值比；95%CI，95%可信區(qū)間。

表6 兩組三種評(píng)分模型的比較

表7 三種評(píng)分模型ROC曲線特點(diǎn)

圖1三種評(píng)分模型ROC曲線

COSSH評(píng)分于2017年被中國(guó)重型乙型肝炎研究組[7]提出，是基于國(guó)內(nèi)HBV-ACLF患者的大樣本、多中心前瞻性臨床研究建立的新預(yù)測(cè)模型，研究對(duì)象大致相仿可能是本研究中COSSH具有較高預(yù)后評(píng)估價(jià)值的原因之一。COSSH模型納入了肝性腦病分級(jí)、TBil、INR、Cr、平均動(dòng)脈壓、PaO2/FiO2、年齡等觀察指標(biāo)，其中PaO2/FiO2與年齡是其他兩種模型未納入的觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，PaO2/FiO2及年齡均是影響ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能也是COSSH能更好評(píng)估ACLF預(yù)后的又一重要原因。雖然COSSH模型的評(píng)估價(jià)值較高，但仍然存在不足，首先因其研究人群均為慢性乙型肝炎患者，對(duì)其他原因引起的ACLF預(yù)測(cè)價(jià)值不明確，有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證；其次該模型觀察指標(biāo)較多，相比于其他兩種模型計(jì)算更為復(fù)雜，給臨床廣泛推廣帶來(lái)不便。

MELD評(píng)分系統(tǒng)最早在2000年被創(chuàng)立，是目前臨床較為廣泛應(yīng)用的終末期肝病預(yù)后評(píng)估模型之一[16-17]，具有參數(shù)客觀、分值連續(xù)、觀察指標(biāo)方便易得、計(jì)算簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。本研究中該模型AUC為0.836，特異度較好，但靈敏度稍差，其原因可能與其觀察指標(biāo)未納入肝性腦病、肝腎綜合征等臨床并發(fā)癥有關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)基于8096例ACLF患者的研究[18]發(fā)現(xiàn)，MELD動(dòng)態(tài)評(píng)分>10的患者肝移植后1年生存率明顯降低，提示在ACLF患者住院期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)察MELD評(píng)分有助于更準(zhǔn)確判斷疾病的發(fā)展趨勢(shì)。

AARC評(píng)分是2014年亞太肝病學(xué)會(huì)推薦的ACLF評(píng)估模型[9]，因其以亞洲人群為基礎(chǔ)建立的評(píng)估模型，更適用于亞洲人群。AARC評(píng)分的最大特點(diǎn)是納入了Lac作為觀察指標(biāo)，近年來(lái)研究[19]表明乳酸可反應(yīng)肝臟代謝及微循環(huán)狀態(tài)，與ACLF預(yù)后關(guān)系密切，這與本研究單因素分析結(jié)果相一致(死亡組乳酸水平明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。本研究中AARC模型特異度稍差，原因可能如下：其一是本研究對(duì)象僅納入了HBV相關(guān)的慢加急性肝衰竭，并未納入酒精性肝病、自身免疫性肝病相關(guān)的ACLF；其二是本課題研究樣本量較小。需要納入不同病因、大樣本的研究進(jìn)一步評(píng)估其診斷價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)MELD、AARC、COSSH評(píng)分模型都能較好的評(píng)估HBV-ACLF患者的預(yù)后。MELD評(píng)分及其衍生評(píng)分，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。AARC、COSSH評(píng)分模型都是新近建立的預(yù)后評(píng)估模型，對(duì)HBV-ACLF患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值仍需進(jìn)一步研究分析。本研究結(jié)果顯示與AARC模型相比，COSSH模型具有更好的AUC、靈敏度及特異度，提示COSSH對(duì)HBV-ACLF的預(yù)后評(píng)估價(jià)值可能更高，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者[20]的意見(jiàn)相同，但本研究樣本量較小，且為單中心回顧性研究，該結(jié)論仍需要前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。