李華俊 潘小宏

潘小宏，心血管內(nèi)科博士，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院心內(nèi)科主任醫(yī)師。曾多次到國外進(jìn)修，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，參與多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究，擅長起搏器植入術(shù)和起搏電生理、心肌病、心力衰竭、高血壓和遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征的診治，發(fā)表SCI論文十余篇。浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)高血壓病預(yù)防和控制專業(yè)委員會(huì)委員，浙江省腫瘤心臟病學(xué)協(xié)作組成員。

截至2020年3月1日，全國確診新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）感染的病例數(shù)已7萬余例，死亡人數(shù)近3 000例，遠(yuǎn)超2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）感染情況，對(duì)公共衛(wèi)生安全造成了極大的威脅。根據(jù)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)結(jié)果，感染并死亡的患者中合并高血壓比例較高，引發(fā)了各界對(duì)其相關(guān)聯(lián)系的各種猜測。目前對(duì)于新型冠狀病毒的研究仍非常有限，而關(guān)于其情況的了解大多基于以往有關(guān)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）的研究，關(guān)于新型冠狀病毒如何感染人體，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）在其中扮演的角色以及感染患者的血壓管理仍是值得探討的問題，本文根據(jù)現(xiàn)有資料匯總報(bào)道如下。

1 新型冠狀病毒簡介及感染情況

根據(jù)系統(tǒng)分類，冠狀病毒屬于套式病毒目冠狀病毒科冠狀病毒屬，具有囊膜，基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，廣泛存在于自然界。冠狀病毒直徑約80～120nm，基因組5′端具有甲基化的帽狀結(jié)構(gòu)，3′端具有 poly（A）尾，全長約 27～32kb，是目前已知RNA病毒中基因組最大的病毒[1]。1965年，科學(xué)家首次在人體上分離出冠狀病毒。全球范圍曾歷經(jīng)數(shù)次冠狀病毒感染流行，包括：2003年非典型肺炎的SARS-CoV，2012年的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）以及此次新型冠狀病毒感染等。SARS-CoV在2002年11月至2003年7月共向全球30個(gè)國家或地區(qū)傳播，感染8 098例，導(dǎo)致774例患者死亡，病死率達(dá)9.6%[2]。而MERS-CoV在2012年9月至2019年9月，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)27個(gè)國家或地區(qū)的2 494例感染，858例死亡，病死率高達(dá)34.4%[3]。

本次新型冠狀病毒肺炎感染最早也是按2003年和2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的SARS和MERS標(biāo)準(zhǔn)定義的“病因不明的肺炎”確定的，病因不明的肺炎定義為一種無病因的疾病，需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱（≥38℃），有肺炎的影像學(xué)證據(jù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或減低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，遵循臨床指南標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療3～5d，癥狀沒有明顯改善[4]。截至2020年1月7日，實(shí)驗(yàn)室分離到新型冠狀病毒，其全基因組序列與SARS-CoV的基因特征高度相似，分析病毒蛋白核衣殼和棘狀核蛋白的結(jié)構(gòu)，證實(shí)了其與蝙蝠狀SARS-CoV高度相似[5]。至獲得PCR診斷試劑后，更容易識(shí)別出確診病例，縮短了病例確診時(shí)間[6]。

早期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年1月25日下午24時(shí)，中國大陸共確診1 975例新型冠狀病毒感染病例，死亡56例，病死率約為2.84%，低于SARS-CoV的9.6%。國家衛(wèi)健委報(bào)道了前17例死亡病例的詳細(xì)情況。包括男性13例和女性4例。死亡者的平均年齡為75（48～89）歲。在死亡者中，發(fā)熱（64.7%）和咳嗽（52.9%）是最常見的首發(fā)癥狀。從出現(xiàn)第一癥狀到死亡的平均天數(shù)為14.0（6～41）d，≥70歲者為 11.5（6～19）d，明顯短于＜70歲者 20（10～41）d；P=0.033。在老年人中，疾病進(jìn)展更快，病死率更高[7]。

目前已證實(shí)新型冠狀病毒對(duì)人群普遍易感，《新京報(bào)》分析目前已公布的死亡病例發(fā)現(xiàn)，有高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等基礎(chǔ)疾病的老年患者，病死率更高。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，其中60.9%的死亡病例合并有高血壓，47.8%合并有糖尿病，17.4%合并有冠心病。

2 ACE2

ACE2蛋白是一類跨膜糖蛋白，其基因位于X染色體（Xp22），長約 3.4kb，全長 805個(gè)氨基酸，包括17個(gè)氨基酸組成的N端信號(hào)肽序列和一個(gè)C端膜錨定區(qū)。ACE2與ACE均屬于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），他們之間具有42%同源性，但與ACE不同，ACE2中還有一個(gè)特異的collectrin結(jié)構(gòu)域。ACE2最初認(rèn)為只分布于心臟、腎臟和胃腸道中，隨著研究進(jìn)展，逐漸發(fā)現(xiàn)ACE2在睪丸、肺、結(jié)膜、角膜等多個(gè)組織中都有表達(dá)[8]。只是在其他組織中分布較少而已。

在RAS中，ACE作為一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，可以將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為有活性的血管緊張素Ⅱ，從而升高血壓。ACE2的作用則存在兩條通路，一部分可通過間接通路將血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）水解為無活性的血管緊張素（1-9），繼而通過中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）/ACE，將血管緊張素（1-9）進(jìn)一步水解為具有活性的血管緊張素（1-7），具有擴(kuò)張血管、抗炎、抗心肌重構(gòu)等功能。直接通路中，ACE2將血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水解為血管緊張素（1-7），其催化活性是間接通路的400倍。最終兩者產(chǎn)生的血管緊張素（1-7），共同作用于Mas受體，起到擴(kuò)張血管、抗增殖，增加一氧化氮釋放，減少氧化應(yīng)激等作用[9]，與高血壓、腎臟疾病、糖尿病等發(fā)生密切相關(guān)。兩者在經(jīng)典的RAS系統(tǒng)中，通過兩條相互制衡的通路，維持RAS系統(tǒng)平衡（圖1）。

在肺組織中，ACE2分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、肺血管平滑肌細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞。根據(jù)最近研究結(jié)果，0.64%的肺組織細(xì)胞表達(dá)ACE2，其中80%以上位于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞[10]。作為SARS-CoV感染入侵的受體，ACE2同時(shí)也介導(dǎo)肺保護(hù)機(jī)制，它催化AngⅡ水解，減少血管緊張素受體1（AT1）激活所致的肺部毛細(xì)血管通透性增高，生成血管緊張素（1-7），作用于Mas受體，減少氧化應(yīng)激，起到抗炎、抗纖維化等作用，對(duì)于肺保護(hù)，減少肺功能衰竭具有重要影響。

圖1 ACE在RAS中的反應(yīng)過程

3 ACE2和COVID-19

ACE2通常位于肺泡上皮細(xì)胞的腔面，SARSCoV病毒表面凸起的Spike蛋白，與呼吸道表面的ACE2相互結(jié)合，使SARS-CoV得以進(jìn)入人體。對(duì)疫情早期確診的5例患者中獲得的新型冠狀病毒全基因組序列進(jìn)行分析，其與一種蝙蝠中的冠狀病毒的序列一致性高達(dá)96%，對(duì)比7個(gè)保守的非結(jié)構(gòu)蛋白，其Spike蛋白和SARS-CoV的高度相似，兩者的差異僅有4個(gè)氨基酸[11]。這些蛋白的突變可能決定了它比SARS-CoV具有更高的感染能力和更強(qiáng)的致病性[12]。新型冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體與SARSCoV一樣，均為ACE2[11]。對(duì)新型冠狀病毒易感的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，還高表達(dá)其它20多個(gè)與病毒復(fù)制和傳播密切相關(guān)的基因，也佐證了它可能是冠狀病毒感染的靶細(xì)胞[12]。同樣，在角膜和結(jié)膜組織中也存在ACE2的表達(dá)，理論上這些部位都是冠狀病毒的潛在感染靶點(diǎn)。但目前尚無動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，特別是缺乏ACE2基因敲除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證實(shí)其感染的機(jī)制。

既往研究表明，ACE2具有雙重身份，對(duì)AngⅠ、AngⅡ的水解功能，以及作為SARS-CoV病毒感染受體。冠狀病毒感染時(shí)Spike蛋白與ACE2結(jié)合，導(dǎo)致肺部ACE2蛋白數(shù)量和功能的降低，主要后果體現(xiàn)在兩方面：AngⅡ水解減少，AngⅡ水平相對(duì)或絕對(duì)升高，過度刺激AT1[10]；血管緊張素（1-7）生成減少，對(duì)AngⅡ抑制減低，與Mas受體作用少以致于抗炎因子、NO，前列腺素生成減少[13]，使得肺部毛細(xì)血管通透性增加，隨之出現(xiàn)肺水腫、嚴(yán)重肺損傷和急性肺衰竭。而SARS-CoV感染研究顯示，高分化的氣道上皮細(xì)胞高表達(dá)ACE2是SARS-CoV易感性的基礎(chǔ)[14]。這讓針對(duì)ACE2的靶向治療難以決策。

4 ACE2和心血管疾病

RAS系統(tǒng)是最主要的人體功能調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一，能通過多種雙重調(diào)節(jié)途徑來動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)和保持機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡，以保持人體各臟器和系統(tǒng)的正常生理功能，幾乎在所有心、腦血管循環(huán)系統(tǒng)疾病中都具有重要病理作用。

過度激活的RAS系統(tǒng)是高血壓形成的原因之一。在高血壓患者中，ACE2的表達(dá)量降低。正向的ACE-AngⅡ軸是腎素作用于血管緊張素原生成AngⅠ，AngⅠ在ACE的作用下生成AngⅡ作用于AT1而發(fā)揮收縮血管、升血壓、促凋亡和促增殖等作用。負(fù)向的ACE2-血管緊張素（1-7）軸，通過對(duì)AngⅠ，AngⅡ的降解，拮抗正向ACE-AngⅡ軸的作用，擴(kuò)張血管、降低血壓、抗增殖和抑制凋亡等，保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，維持心血管正常功能[15]。

ACE2還具有抗心室重構(gòu)作用，動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ACE2過表達(dá)可升高血管緊張素（1-7）水平，降低心肌細(xì)胞體積并改善心肌膠原蛋白沉積，明顯改善心室重構(gòu)[16]。而ACE2基因敲除大鼠，心臟及血清中AngⅡ水平升高，心肌纖維化、心室重構(gòu)以及心功能惡化的程度均較為明顯[17]。

5 ACE2和RAS抑制劑

RAS抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI） 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）作為降壓藥物，還有心腦血管以及腎臟保護(hù)、改善左心室肥厚、心力衰竭和預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)生等作用。但對(duì)于RAS抑制劑在COVID-19中的使用，目前仍存在爭議。近日公布的《新型冠狀病毒肺炎患者的血壓管理建議》中明確指出，考慮COVID-19的發(fā)病機(jī)制可能是病毒與ACE2結(jié)合后導(dǎo)致的一系列瀑布反應(yīng)，建議停用或ACEI/ARB類降壓藥物。

感染COVID-19后，ACE2水平下降，RAS系統(tǒng)失衡，正向ACE-AngⅡ軸占據(jù)優(yōu)勢，是肺損傷加重的關(guān)鍵之一。而RAS抑制劑ACEI/ARB中，卡托普利、依那普利、賴諾普利、奧美沙坦、坎地沙坦均可增加心臟ACE2 mRNA的表達(dá)，賴諾普利、纈沙坦、氯沙坦則可增加腎臟中的ACE2 mRNA的表達(dá)[18-20]。且已有研究證實(shí)，培哚普利和卡托普利等ACEI能改善ACE-AngⅡ軸過度表達(dá)這一情況[21-22]。曾有研究回顧性分析ACEI對(duì)病毒性肺炎插管率和病死率的影響，發(fā)現(xiàn)入院前給予ACEI不能降低病毒性肺炎患者的病死率和插管率，而院內(nèi)持續(xù)服用可降低病死率和插管率，表明ACEI甚至可能對(duì)病毒性肺炎有一定的臨床療效，盡管此研究納入的病毒性肺炎患者的致病病毒并非冠狀病毒[23]。因而，ACEI/ARB可能是這種情況下比較合適的降血壓藥物。

但ACEI/ARB對(duì)肺組織中ACE2水平的影響尚缺乏明確證據(jù)，國內(nèi)僅有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，ARB的使用可以提高肺組織中ACE2的表達(dá)[24-25]。具體對(duì)氣道上皮細(xì)胞ACE2表達(dá)的影響尚無研究，仍需要進(jìn)一步的研究來闡明藥物對(duì)COVID-19病情的影響。

6 新型冠狀病毒感染患者血壓管理

病毒感染有多種影響因素，包括病毒暴露量、毒力以及機(jī)體免疫情況等，考慮到老年男性、高血壓患者普遍存在ACE2表達(dá)降低，且此類人群可能存在較多合并癥以及靶器官損害，在感染新型冠狀病毒之后可能病情更加復(fù)雜，引發(fā)更為嚴(yán)重的后果甚至肺衰竭，這與目前臨床觀察的結(jié)果相吻合。尚無直接證據(jù)證明高血壓患者有更高的易感性。

感染患者軀體不適、緊張、焦慮、睡眠障礙等應(yīng)激狀態(tài)下，RAS系統(tǒng)激活，兒茶酚胺釋放，血管收縮作用會(huì)導(dǎo)致血壓升高，此時(shí)不建議擅自停藥，以免會(huì)引起更大的血壓波動(dòng)。同時(shí)由于可能存在重癥感染性休克、容量不足情況，應(yīng)依據(jù)患者血壓情況隨時(shí)增減藥物。

7 總結(jié)和展望

截至2020年3月初，新型冠狀病毒已致7萬余人感染，其中死亡患者中大部分為老年或患有高血壓、糖尿病等合并癥的患者。目前尚無明確證據(jù)表明服用ACEI或ARB會(huì)增加病毒感染機(jī)會(huì)或加重感染，對(duì)于高血壓患者無論是否感染新冠肺炎，不建議擅自停藥或更改藥物。而此次新型冠狀病毒感染流行后，也希望可以針對(duì)病原進(jìn)一步探究其病理生理機(jī)制，統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，總結(jié)COVID-19患者血壓控制的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)今后臨床工作更好開展。