王楊陽

時間拉回2020年年初，新冠肺炎疫情的暴發(fā)打亂了我們每個人的節(jié)奏。

母親電話告訴我姥爺?shù)纳眢w熬不了太久了，能回來盡量回來吧。1個多月后，那個我記憶里的和藹的小老頭，沒有等到我回來。誠實地講，錯愕多于悲傷。一切都發(fā)生得太快了。比這更快的，是疫情的肆虐。

我的研究領(lǐng)域是兒童神經(jīng)系統(tǒng)罕見病。病毒的蔓延，讓很多小患者無法常規(guī)就診。對于他們，悲傷多于錯愕。先天的基因缺陷，讓他們的身體無法正常完成功能。他們可能無法消化日常飲食，可能以我們5倍的速度老去，可能在最可愛的年紀(jì)開始倒退，從不會站立到不會呼吸。遺憾的是，到目前為止，大多數(shù)罕見病患者面臨的是沒有靶向藥物，也就是沒有辦法去糾正突變基因的絕望處境。

治療很難，但是，眼睜睜看著這些患者不作為，對我來講，更難。

故事要從9年前講起，我們接診了一位1歲的結(jié)節(jié)性硬化癥患者。因為基因突變，患者體內(nèi)一條極為重要的信號通路mTOR出現(xiàn)了異常。

mTOR負(fù)責(zé)著我們?nèi)梭w的生長、發(fā)育、衰老，它的異常將引起惡性腫瘤、血管病、2型糖尿病。結(jié)節(jié)性硬化癥患者的mTOR先天就是過度激活的，因此，腫瘤可能會出現(xiàn)在他們?nèi)矶鄠€器官和系統(tǒng)中：皮膚、 心臟、腎臟、眼睛、大腦以及成年女性的肺里。

我們接診的那位1歲的結(jié)節(jié)性硬化癥患者看上去是個挺可愛的大胖小子，但是，要知道他點(diǎn)頭的動作其實是一次抽搐，是他腦子內(nèi)的病灶在放電。這些動作看上去很輕微，很多小患者卻熬不過這一關(guān)。

如果不從基因上做文章的話，控制癥狀終究只是暫時的。因此，糾正突變基因的靶向治療至關(guān)重要。你可能認(rèn)為找到靶向于這個基因的藥物是最難的，其實不然，從數(shù)量極多的備選分子中找出能通過臨床試驗的那一個才是最難的。一個相對成熟的信號通路上的一個分子，它的同系物、衍生物、類似物都有可能成為備選方案。然而1000個備選分子在細(xì)胞實驗后可能會變成100個，在動物實驗后可能變成10個，而臨床試驗，會讓這個數(shù)字變成1或者0，而更多時候是后者。

回到結(jié)節(jié)性硬化癥，前期研究鎖定了雷帕霉素作為可能的靶向藥物。9年前，雷帕霉素主要用在終末期腫瘤患者器官移植術(shù)后治療。大量的臨床研究指出，患者服藥后可能出現(xiàn)骨髓抑制、造血功能異常、肝臟毒性、腎臟毒性、生殖系統(tǒng)毒性等癥狀。

是不是要放棄了？才不會！就在那段時間，臨床醫(yī)學(xué)屆頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章，證明了成年肺淋巴管肌瘤病患者在服用小劑量雷帕霉素后并沒有出現(xiàn)極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

這大大鼓舞了我們。是不是由于腫瘤患者的自身情況、聯(lián)合用藥以及大劑量用藥使得雷帕霉素顯得不夠安全？有沒有可能通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計和監(jiān)控，完成嬰幼兒給藥的臨床試驗？更重要的是，雷帕霉素控制mTOR，也就是握著人體生長、發(fā)育、衰老的鑰匙。如果我們證明了藥物的安全性，也就為后來者研究雷帕霉素通過控制mTOR來延緩衰老提供了里程碑式的基礎(chǔ)。

我們統(tǒng)計了文獻(xiàn)中所有可能的不良事件并制定了干預(yù)手段，設(shè)計了給藥方案，建立了綠色通道，架構(gòu)了數(shù)據(jù)庫并注冊了臨床試驗。我們也做好了第一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而不得不全面終止研究的準(zhǔn)備。

一眨眼， 9年了。是0還是1？

還記得前面提到的那個小患者嗎？他儼然變成一個活潑可愛的大孩子啦。1572，這是我們目前治療的結(jié)節(jié)性硬化癥患者的總?cè)藬?shù)。

我們通過全球年齡最小、年齡跨度最大、治療周期最長、隨訪人數(shù)最多的患者群證明了雷帕霉素的有效性和安全性。我們的團(tuán)隊也在國內(nèi)外高水平期刊上多次發(fā)表研究成果。2020年10月，我完成了對于全部患者長期用藥的安全性的統(tǒng)計評估及文章撰寫工作。我也希望將這些成果發(fā)表在頂級期刊上，借助文章讓大家重新認(rèn)識雷帕霉素，也關(guān)注罕見病領(lǐng)域的研究。

以上并不是我工作的全部。

2016年起，我們開始大力研究罕見病的預(yù)防工作。我們承擔(dān)了國家“十三五”重大專項課題，研究如何在孕早期通過無創(chuàng)手段完成診斷，這樣，如果有必要，就可以及時終止妊娠。

現(xiàn)在，我們已經(jīng)可以通過在孕12周的時候直接抽取母親一管血樣，從中提取胎兒的DNA并完成基因檢測。這樣的手段，幫助我們?yōu)?4個結(jié)節(jié)性硬化癥家庭送去了健康的寶貝。

這仍不是我的全部工作。

2020年，諾貝爾化學(xué)獎頒給了發(fā)明了基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9的兩位學(xué)者，?，敿~埃勒·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier） 和珍妮弗·道德納（Jennifer A. Doudna）。這項技術(shù)已經(jīng)比較成熟，我們可以通過引入或敲除一個基因來觀察基因的功能和探索可能的給藥方案。

罕見病領(lǐng)域需要這樣的研究落地，我國的生命科學(xué)、健康產(chǎn)業(yè)需要從基礎(chǔ)到臨床的研究來起到示范引領(lǐng)作用。這將是我在未來的5年、10年要做的事情。這是我，一個青年科技工作者的擔(dān)當(dāng)。

一代人有一代人的使命。一代人的奮斗，一代人的堅持，當(dāng)然，也注定要成就一代人的輝煌。

金秋10月的北京，深夜里，充滿了靜謐之美。這并不是我的故鄉(xiāng)，當(dāng)我仰望星空時，也會時常想起那個我開篇提到的小老頭。沒有見到他最后一面，難免遺憾，難免懊悔。當(dāng)時，是他勸我學(xué)醫(yī)的，我想，現(xiàn)在我做的工作就是對他的懷念吧，而且，我還有那么多和他在一起時候的幸?；貞?。而那些得了罕見病的孩子和他們的家人呢？他們跌跌撞撞地在疾病的暗夜中摸索前行，如果我們不拉他們一把，他們眼看就要絕望了。他們的世界需要光，那可能只是無數(shù)的科技工作者夜以繼日的奮斗帶來的縫隙里的窄窄的光。但是啊，這就足夠了，他們就能夠向著光，笑著，奔跑。