關(guān)注左為已有一段時間。他的履歷、從研(2019級啟明星、同濟大學(xué)最年輕的教授)、科技創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷以及對此的游刃有余讓人無法忽略。而在2020年初新型冠狀病毒肺炎突發(fā)而引發(fā)的抗疫戰(zhàn)中,為了通用型肺臟干細胞治療技術(shù)能盡快進入臨床,左為及其研發(fā)團隊從春節(jié)前至今一直在實驗室里緊鑼密鼓拼搏,希望為抗擊疫情提供支持。央視等媒體對此做了報道,這樣的人選當然也是“今日啟明星”希望報道的對象。特殊時期加上使命在肩的左為得知是啟明星采訪后很是支持,按筆者要求給了所需要的素材。從而使本次純粹線上進行的啟明星專訪有可能完成。
1984年,左為出生在重慶市江北區(qū)一個普通家庭。父親是傳統(tǒng)國有企業(yè)的技術(shù)工程師,母親則是從事醫(yī)療行業(yè)的一名資深護師。與這個年代不少家庭一樣,左為的父母既對孩子充滿期待,但也比較懂得給孩子成長的空間。重慶人性格中那種火辣外向、豪爽耿直的心性也肯定對每個生于斯、長于斯的孩子有影響。左為的家離嘉陵江不遠,孩提時的他就喜歡上了家門口的這條川流不息的江河,一開始是跟著家里大人沿江散步,慢慢長大后喜歡獨自一人沿江漫走。嘉陵江的深峽野渡、白云院落以及不知名的芳草野花都在左為的青少年時代留下了記憶和性格的烙印。他日后慢慢養(yǎng)成的不羈成規(guī)、無拘無束的性格以及想象力,他對大自然奧秘探求的喜好乃至最終選擇科學(xué)為業(yè),或許都可以從伴其成長的嘉陵江找到些許聯(lián)系。
初中時代的他,一方面是經(jīng)??嫉谝幻膬?yōu)等生,一方面又是經(jīng)常因為不守課堂規(guī)矩而被老師批評責罰的“壞學(xué)生”。升入重慶南開中學(xué)高中部后,這個不守規(guī)矩的男孩開始有所收斂,并開始對生物學(xué)課程產(chǎn)生了濃厚的興趣。在放學(xué)之后,同學(xué)們經(jīng)??梢栽诘叵乱粚拥纳飳嶒炇依锟吹剿麛[弄各種植物和動物的身影。在這個特別的“地下車庫”里,左為和幾個小伙伴們要么在饒有興趣地對昆蟲和青蛙進行著解剖觀察,要么就是用鑷子小心翼翼地撕開花瓣,把花蕊整齊地排列起來,用于辨認植物種類。
在高二那年的全國高中生生物競賽中,經(jīng)過理論和實驗兩輪角逐,左為最終獲得重慶賽區(qū)一等獎的成績。但高中時左為其實對數(shù)學(xué)物理更感興趣,參加生物比賽有點是“玩票”的行為。但無論如何自此他和生物科技結(jié)下了不解之緣是事實。也因為這段不解之緣,左為在一年后的高考第一志愿一欄果斷填寫了生物,并以遠超分數(shù)線的成績?nèi)缭副凰拇ù髮W(xué)錄取。
四川大學(xué)本科求學(xué)期間,左為的學(xué)習(xí)成績大都居于專業(yè)的榜首。但他絕不是一般人們以為的那種埋首課業(yè),不聞窗外事的“學(xué)霸”,而是將差不多一半精力投入到各種課余社會活動中,也因此發(fā)展出了專業(yè)以外興趣廣泛的那種升級版“學(xué)霸”:左為先后擔任了四川大學(xué)星地文學(xué)社社長,在校級文學(xué)刊物上多次發(fā)表文章。后來又成為四川大學(xué)日語協(xié)會的創(chuàng)始會長,其創(chuàng)辦的日語協(xié)會運行至今仍廣受好評。由于在校期間的優(yōu)異表現(xiàn),左為還是四川大學(xué)特等獎學(xué)金的獲得者。
2005年,大三學(xué)生左為初次顯露出其在科技創(chuàng)業(yè)領(lǐng)域的潛質(zhì)。他毛遂自薦地與時任四川大學(xué)副校長張義正教授聯(lián)系,希望將張教授研發(fā)的生物皮革脫毛酶技術(shù)引入商業(yè)開發(fā)。他和工商管理學(xué)院的同學(xué)一起做了詳盡的商業(yè)調(diào)研,寫出了一份完整的行業(yè)研究報告和商業(yè)計劃書。后來四川省舉辦“挑戰(zhàn)杯”創(chuàng)業(yè)大賽,他們的這份計劃書作為參賽作品獲得銀獎。盡管獎金有限,但是經(jīng)過了整個商業(yè)策劃、論證實施過程,讓左為收獲了科技創(chuàng)業(yè)新手上路的不錯感覺。
次年本科畢業(yè),左為和他的大學(xué)同學(xué)張婷均以各自所在專業(yè)第一名的成績保送清華大學(xué)直接攻讀博士,兩人后來在清華結(jié)為夫妻。在清華大學(xué),左為師從細胞生物學(xué)領(lǐng)域的知名學(xué)者陳曄光院士。陳曄光教授嚴謹求實的治學(xué)風(fēng)格讓他獲益良多。2011年,左為在美國加州大學(xué)圣迭戈分校(UCSD)諾獎得主喬治·帕拉德(George Palade)博士及美國細胞生物學(xué)會主席瑪麗蓮·法夸爾(Marilyn Farquhar )夫婦聯(lián)合實驗室進行博士后研究。隨著研究課題的深入,左為逐漸意識到實驗室的研究方向太過于偏向細胞生物學(xué)的基礎(chǔ)理論,研究成果對于解決人類健康醫(yī)學(xué)問題鮮有直接貢獻。2012年,左為經(jīng)再三權(quán)衡,請辭離開了當時所在的美國諾獎得主實驗室,改為前往新加坡發(fā)展,夫婦二人雙雙加入干細胞專家弗蘭克·麥基翁(Frank McKeon)的實驗室,真正開始了肺臟干細胞的研究。這一步是左為學(xué)術(shù)生涯的一次重要轉(zhuǎn)折。
麥基翁是一位才華橫溢且很有性格的大專家。他出身于美國華爾街的金融世家卻選擇了生物醫(yī)學(xué)研究之路。早年在美國哈佛大學(xué)擔任教授,和全球干細胞領(lǐng)域奠基人霍華德·格林(Howard Green)院士一起工作。后從哈佛跳槽加入了新加坡科技局基因組研究院。在左為眼里,導(dǎo)師麥基翁就是科學(xué)界的“蝙蝠俠”,是兼具能力與個性的頂尖科學(xué)家。而用麥基翁的話來講,左為則是未來科學(xué)界的“搖滾樂手”。兩人一拍即合,共同開始了利用干細胞再生器官這一終極科學(xué)挑戰(zhàn)。
左為盯上了肺臟再生這一世界性的難題。每年全世界有上億的患者飽受肺臟損傷疾病的折磨,如果能實現(xiàn)肺臟組織的再生,那么將會給這些患者帶來巨大的幫助,乃至挽救他們的生命。在接下來的兩年多時間里,左為和其他研究人員經(jīng)過共同努力,終于在實驗小鼠的肺部分離出干細胞,并植入另一只小鼠體內(nèi),生長出了新的肺。這一具有突破性的研究成果于 2015年1月發(fā)表在《自然》(Nature)上,并被多家醫(yī)學(xué)雜志及新聞媒體轉(zhuǎn)載和報道?!蹲匀?生物技術(shù)》(Nature Biotechnology)等雜志都發(fā)表了社論,大膽預(yù)測這一技術(shù)今后可能可以被用于臨床上再生肺組織。同期的《自然》雜志還以“背靠背”的方式發(fā)表了另一篇結(jié)論幾乎一模一樣的論文,對左為的研究結(jié)論進行了佐證。
這一成果發(fā)布瞬間在學(xué)術(shù)界引起巨大反響,期待多年的人體內(nèi)臟器官再生終于初現(xiàn)了一線曙光。第一時間關(guān)注這一成果的就有在干細胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域深耕多年的同濟大學(xué)的一批同行。同年,時任同濟大學(xué)校長裴鋼院士發(fā)出邀請,左為踏上了新加坡飛往上海的航班。左為也因此成為彼時同濟大學(xué)歷史上最年輕的教授(由于無教學(xué)經(jīng)歷,一開始左為是以研究員身份入職,一年后給以正教授頭銜)。
回到本文被訪星友學(xué)術(shù)和創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)最核心的部分:干細胞及再生醫(yī)學(xué)。2007年,日本京都大學(xué)山中伸彌教授宣布其實驗室生成了人類誘導(dǎo)多能干細胞(iPS細胞),2012年山中伸彌因此而獲得當年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。那時科學(xué)上已經(jīng)清晰并在實驗室里證實,人類部分組織器官本身就具有較強的自我修復(fù)與再生能力,例如皮膚、血液和肝臟等。由于干細胞又具有自我更新能力,從而能夠在合適的環(huán)境下增殖。干細胞研究的突破使得再生醫(yī)學(xué)成為可能。
再生醫(yī)學(xué)是應(yīng)用生命科學(xué)、材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、計算機科學(xué)和工程學(xué)等學(xué)科的原理和方法,研究和開發(fā)用于替代、修復(fù)、重建或再生人體各種組織器官的理論和技術(shù)的新型學(xué)科。與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)著眼于消滅病原體和控制癥狀所不同的是,再生醫(yī)學(xué)更多地著眼于恢復(fù)機體自身的結(jié)構(gòu)和功能。
差不多在8~10年前,全世界生物醫(yī)學(xué)界、風(fēng)投資本都對干細胞研究傾注了極大的熱情和資金。然而時至今日真正將干細胞技術(shù)運用到臨床醫(yī)療上的項目卻不多,而且絕大多數(shù)都是傳統(tǒng)的臍帶來源的間充質(zhì)干細胞,而像成體上皮組織干細胞這樣的新一代干細胞技術(shù),更是鳳毛麟角。關(guān)于個中瓶頸,左為解釋說,雖然成體上皮組織干細胞每個人體內(nèi)都有,但是想要把它分離出來卻很困難,并且在體外做數(shù)量上的擴增,掌握這項技術(shù)的人非常有限,十多年來很少有人能夠?qū)崿F(xiàn)。
在左為看來,正因為有難以逾越的瓶頸才讓挑戰(zhàn)更具刺激:“再生醫(yī)學(xué)和干細胞治療技術(shù)目前正呈指數(shù)型發(fā)展,如果能繼續(xù)保持強有力的發(fā)展態(tài)勢,我國生物醫(yī)藥新興領(lǐng)域有可能因此而獲得彎道超車的機會?!?/p>
剛才講到雖然全球生物醫(yī)學(xué)界都對干細胞研究高度關(guān)注,但真正能將干細胞技術(shù)付諸臨床醫(yī)療應(yīng)用的項目卻不多。除了從實驗研究到臨床應(yīng)用這一步有許多技術(shù)難題需要破解外,人才奇缺,特別是既懂技術(shù)本質(zhì)及操作訣竅,又擅長將技術(shù)成果做商業(yè)性轉(zhuǎn)化,走通創(chuàng)業(yè)之路的復(fù)合型人才更為稀缺。所幸的是,左為正是在需要的時間出現(xiàn)的難得的人才。
早在2015年初他們那篇論文甫一發(fā)表,新加坡當?shù)氐囊患绎L(fēng)投機構(gòu)就想要投資左為,讓他在新加坡成立生物科技公司。與此同時,國內(nèi)的商業(yè)伙伴也邀請他回國開拓一片天地。朋友們的鼓勵信任,加上他自己對這個行業(yè)需求的判斷以及對自己創(chuàng)業(yè)潛能的自信,終使他下定決心走上學(xué)術(shù)創(chuàng)業(yè)兼收并蓄之道:“要將干細胞治療技術(shù)應(yīng)用于人類疾病的治療,這不僅能提高人的壽命,也能提升病人的生活品質(zhì)?!北局@一信念,左為開始了創(chuàng)業(yè)征程。
與左為共同創(chuàng)業(yè)的,除了同為生物醫(yī)學(xué)博士的妻子張婷以外,還包括他畢業(yè)于四川大學(xué)的“師妹”馬煜博士。馬煜在中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院獲得博士學(xué)位后在美國斯坦福大學(xué)做博士后研究。一個偶然的機會,左為在網(wǎng)上結(jié)識了馬煜,便邀她加盟剛組建的“吉美瑞生”共同創(chuàng)業(yè)。
雖然干細胞具有自我增殖和分化成其他類型細胞的特殊能力,但是在客觀審視自身條件和臨床需求后,左為及其創(chuàng)辦的吉美瑞生公司選擇了主攻肺部器官再生作為第一步的策略。左為的理由是:目前中國各種肺部疾病正處于高發(fā)狀態(tài),肺部組織一旦遭破壞而發(fā)生纖維化,病情往往持續(xù)發(fā)展而無法逆轉(zhuǎn)。然而,傳統(tǒng)的藥物只能減緩其纖維化的進程。利用干細胞移植再生肺臟正成為全球醫(yī)生和患者最大的希望和最后的希望所在。
2015年底,左為教授和時任同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院的任濤主任醫(yī)師合作,首次成功從支氣管鏡微量樣本中分離到了幾個肺臟干細胞。經(jīng)過一個月左右的培養(yǎng),幾個干細胞成功擴增千萬倍,其質(zhì)量和數(shù)量均達到臨床可用級別。
2018年3月,左為教授團隊的科研成果以封面文章形式發(fā)表于最新一期的《蛋白質(zhì)與細胞》(Protein & Cell)雜志。這是世界上首次利用干細胞移植技術(shù)實現(xiàn)人類肺臟的再生,并成功利用其再生的肺泡實施了對兩位肺病患者的臨床治療。這一論文的發(fā)表,再次在全球生物醫(yī)學(xué)界引起轟動。
《蛋白質(zhì)與細胞》雜志網(wǎng)站對左為文章的推介:肺再生是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面對的主要挑戰(zhàn)。當期雜志封面上的藝術(shù)設(shè)計生動形象地展示了肺臟如枯木逢春般再生的情形
在上述實驗中,左為課題組首次成功地在免疫缺陷的小鼠肺臟中觀察到人體肺臟再生的全過程。研究團隊將培養(yǎng)出來的肺臟干細胞先移植到小鼠受損的肺上,移植三周后觀察發(fā)現(xiàn),小鼠肺內(nèi)纖維化損傷區(qū)域被新生的人體肺泡替代,小鼠的肺變得十分健康,幾乎可稱得上“重生”。研究人員還發(fā)現(xiàn),只有來自人體肺部支氣管的成體干細胞才具有再生肺臟的功能,而來自肺部其他部位的干細胞都不具備再生肺組織的功能。
一系列動物實驗的成功引起呼吸科醫(yī)生和肺病患者的密切關(guān)注,迫切希望將這一新的肺干細胞移植與再生技術(shù)盡快應(yīng)用于臨床的呼聲高漲。經(jīng)過充分的前期準備和長期觀察,經(jīng)醫(yī)院學(xué)術(shù)和倫理專家委員會審議修改通過后,在同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院和解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院同步開啟了世界首個基于干細胞的肺臟再生臨床試驗,2016年初啟動了第一批患者入組。兩位接受肺干細胞移植的支氣管擴張患者因此成為全球首批肺干細胞移植實驗者。這個實驗過程在左為的論文的臨床試驗部分有詳細披露。截至本次采訪,目前這一細胞移植手術(shù)已經(jīng)有整整四年時間了。左為告知筆者,目前兩位患者的肺功能恢復(fù)良好,其中一位病情較重患者的支氣管在CT上顯示出了局部的逆轉(zhuǎn)修復(fù)。兩位患者均自述咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀出現(xiàn)改善。
在期刊同期配發(fā)的評論文章中,美國德州醫(yī)學(xué)中心吳軍教授和中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究員對這一成果給予高評:“該研究所展示的基礎(chǔ)及臨床數(shù)據(jù)具有重大價值,展現(xiàn)出了再生醫(yī)學(xué)令人激動的前景。 ”針對這一突破性成果,美國胸科協(xié)會于2018年3月28日專門組織了在線專題研討會。本次研討會除了主持人和受邀專家之外,還通過互聯(lián)網(wǎng)向全球直播,任何有興趣的科學(xué)家或普通民眾均可登錄網(wǎng)站觀看實況。左為應(yīng)邀作為主講人參加了本次研討會,與多位國際專家共同討論了最新發(fā)表的關(guān)于人體肺臟干細胞鑒定與干細胞移植臨床試驗等相關(guān)成果。中央電視臺、《光明日報》《科技日報》《中國日報》、英國《經(jīng)濟學(xué)人》等諸多媒體都對這一成果進行了詳細報道。
目前,該項目正與廣州醫(yī)科大學(xué)鐘南山院士、李時悅教授,瑞金醫(yī)院瞿介明教授等臨床專家團隊合作,開展進一步規(guī)范深入的臨床研究。基于肺臟干細胞開發(fā)的干細胞全球新藥(First-in-Class),也已于2019年被國家藥監(jiān)局受理。這款干細胞新藥是世界上第一款申請專用于呼吸系統(tǒng)疾病的干細胞新藥,也是中國歷史上受理的第一款自體干細胞新藥,為此左為專門給這款新藥取了一個頗有里程碑意味的名字:“REGEND001”。
2019年底突發(fā)的新冠病毒肺炎抗疫戰(zhàn)讓本想春節(jié)里陪伴家人適當放松下的左為立即警醒起來:“事關(guān)這么多人的生命安危,而且又是肺部的問題,這一定與我們有關(guān)?!睅缀跏窃谕瑫r,課題組成員不約而同前來請戰(zhàn)。左為第一時間想到干細胞技術(shù)有望成為此次抗疫的重要武器之一??挂咧袝毡橛玫酵ㄓ眯头胃杉毎委熂夹g(shù)。在獲悉中科院巴斯德所郝沛等學(xué)者及武漢病毒研究所石正麗團隊的研究將新冠病毒的受體基因指向血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)之后,左為團隊連日利用高通量單細胞測序分析技術(shù),研究了共計43 000多個肺臟細胞,進一步發(fā)現(xiàn)80%的ACE2受體主要在II型肺泡聚集。研究成果已在預(yù)印本網(wǎng)站科塔學(xué)術(shù)(bioRxiv)上發(fā)布(趙宇和趙子賢為論文共同第一作者),研究數(shù)據(jù)公開、程序代碼開放,這支平均年齡只有28歲的“青年文明號”研究者團隊整個春節(jié)期間都在連軸工作,爭分奪秒為抗擊疫情助力。
左為在接受央視新聞頻道和《新民晚報》《科技日報》等媒體采訪時談到這一研究的意義:“ACE2受 體就是病毒進入人體的 ‘大門’。搞清楚這個 ‘門’開在哪里、開了多大,對于防止感染具有重要意義。利用近年興起的高通量單細胞測序技術(shù),我們可以把肺部的整體和細節(jié)都看清楚,就像用手機GPS和地圖做尋寶游戲,這是多年前SARS研究時無法實現(xiàn)的?!?/p>
這些數(shù)據(jù)令左為研究團隊相信,新型冠狀病毒攻擊的主要目標能夠鎖定II型肺泡。左為認為這與目前公開的一些臨床觀察相關(guān)聯(lián),例如此次冠狀病毒肺炎少有“卡他”癥狀,或許正是因為病毒沒有攻擊上呼吸道(上呼吸道的分泌細胞和纖毛細胞只表達很少的受體ACE2)。
左為也強調(diào),這項研究仍有很多不足,仍需更多數(shù)據(jù)和實驗進行驗證,但這場“疾病之門”的細致探尋或?qū)轭A(yù)防、治療及其他基礎(chǔ)研究提供思路?!叭绻覀兡苋斯ず铣葾CE2蛋白,然后將它通過血管注入肺泡,理論上是可以‘以假亂真’ 干擾病毒,或者開發(fā)抑制ACE2的特異小分子干擾其功能,都能保護肺細胞不被病毒侵擾。”
值得專門提到的是,左為團隊的這次研究成果出來之后他們沒有按慣例投稿,而是直接掛到bioRxiv平臺上公開所有數(shù)據(jù)。左為在回應(yīng)央視記者提問時說:“這樣做的目的是為了讓需要的人第一時間可以看到論文,讓大家可以齊心協(xié)力,抓緊每一分鐘阻止病毒的繼續(xù)蔓延。全人類在這個問題上是命運共同體,病毒是不分國界的。我們這次的工作就完全是基于國外科學(xué)家無私共享的單細胞測序數(shù)據(jù)而完成的。所以成果出來之后我們也沒有按慣例投稿,而是直接掛到bioRxiv平臺上公開所有數(shù)據(jù),包括我們的程序代碼也是可以提供給任何需要的人的。當然,正式投稿和同行評審也必不可缺,我們這個論文后續(xù)肯定還會有相應(yīng)的改進更新?!?/p>
據(jù)悉,左為團隊已成功開發(fā)出針對新冠病毒肺炎的兩款干細胞新產(chǎn)品,分別針對急性期患者的快速救治和康復(fù)期患者的肺功能恢復(fù),此外第三款具有抗感染功能的通用型干細胞目前也正在研發(fā)中。左為說:“與常見的間充質(zhì)干細胞不同,我們開發(fā)的肺臟干細胞產(chǎn)品可以直接再生出新的健康肺組織,直接參與到肺組織的修復(fù)當中。”目前兩款成熟的產(chǎn)品正處于相關(guān)申報路徑中,近期有望啟動規(guī)范的多中心臨床試驗。
左為也乘此次啟明星專訪再次表達肺腑之言:“我們國內(nèi)的科研方向和選題導(dǎo)向應(yīng)該借助這個時機引起全社會的高度重視。國家每年投入巨額資金來支持科研,不能只換來一篇又一篇發(fā)表在國外期刊上的論文。我們需要的,是真正實用的能提升一個國家綜合實力、提升人民生活水平的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)發(fā)明?!?/p>