劉淼 畢晉 郭霞珍 劉曉燕

摘要 目的：本研究通過觀察四季變化對(duì)正常人和支氣管哮喘患者交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)激素水平的影響，進(jìn)一步揭示“腎應(yīng)冬”的生物學(xué)機(jī)制。方法：在2018年春分、夏至、秋分、冬至4個(gè)節(jié)氣點(diǎn)，采集正常人和支氣管哮喘患者血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Elisa）檢測(cè)正常人和支氣管哮喘患者血漿中腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）的含量變化。結(jié)果：正常人血漿中E、NE、ADM的含量均呈現(xiàn)春季、秋季升高，冬季最低的季節(jié)變化趨勢(shì)，而支氣管患者血漿中E、NE、ADM的含量則呈現(xiàn)出冬季升高而春季、秋季降低的相反趨勢(shì)。結(jié)論：交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)激素水平具有明顯的季節(jié)相關(guān)性;支氣管哮喘的發(fā)病與交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激素水平季節(jié)節(jié)律紊亂有關(guān)?！澳I應(yīng)冬”理論在“交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)”層面具有生物學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 季節(jié)變化;交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng);腎應(yīng)冬

Effects of Seasonal Changes on Hormone Levels of Sympathetic-adrenal Medullary System in Normal Subjects and Patients with Bronchial Asthma

LIU Miao，BI Jin，GUO Xiazhen，LIU Xiaoyan

（School of Traditional Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：In this study，we observed the effects of seasonal changes on the levels of hormones related to the sympathetic-adrenal medullary system in normal subjects and patients with bronchial asthma，and further revealed the biological mechanism of “ kidney corresponding with winter”. Methods：In the spring equinox，summer solstice，autumn equinox and winter solstice of 2018，the blood samples of normal people and bronchial asthma patients were collected. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the contents of plasma epinephrine （E） and norepinephrine in normal and bronchial asthma patients （NE），changes in the content of adrenal medulla hormone （ADM）. Results：The contents of E，NE and ADM in plasma of normal people increased in spring and autumn，and the lowest in winter. The contents of E，NE and ADM in plasma of bronchial patients increased in winter，but decreased in spring and autumn. Conclusion：The sympathetic-adrenal medulla system-related hormone levels have a significant seasonal correlation; the onset of bronchial asthma is associated with a seasonal rhythm disorder in the sympathetic-adrenal medullary system hormone levels. The theory of “kidney corresponding with winter” has a biological basis at the level of “sympathetic-adrenal medulla system”.

Keywords Seasonal changes; Sympathetic-adrenal medullary system; Kidney corresponding with winter

中圖分類號(hào)：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.023

“腎應(yīng)冬”來源于中醫(yī)“五臟應(yīng)時(shí)”理論。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的《素問·六節(jié)藏象論》指出：“心者，生之本……為陽中之太陽，通于夏氣……肺者，氣之本……為陽中之太陰，通于秋氣……腎者，主蟄，封藏之本，精之處也……為陰中之少陰，通于冬氣”。此段《黃帝內(nèi)經(jīng)》從五臟功能、所應(yīng)四時(shí)以及藏精舍神等進(jìn)行了論述，體現(xiàn)了中醫(yī)五臟概念的核心內(nèi)涵，即“五臟應(yīng)時(shí)”?！澳I應(yīng)冬”是“五臟應(yīng)時(shí)”的重要組成部分，它指出了中醫(yī)五臟中腎的生理功能與四季中的冬季具有同步的適應(yīng)性變化，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)臟腑功能特性的一種獨(dú)特的思維模式。

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的疾病，是最常見的慢性病之一，全世界現(xiàn)約有3億哮喘患者[1]。哮喘的發(fā)作與氣道高反應(yīng)性、可變氣道阻塞和黏液分泌過多有關(guān)，可導(dǎo)致喘息、咳嗽和呼吸困難等周期性和復(fù)發(fā)性癥狀[2]。哮喘屬于中醫(yī)“哮證”“喘證”“咳嗽”等范疇[3]。中醫(yī)理論認(rèn)為哮喘的發(fā)作與“腎不納氣”有關(guān)[4-5]。腎的攝納是保持呼吸運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)，控制呼吸頻率，保證呼吸深度，使體內(nèi)外氣體得以充分交換，維持人體新陳代謝的重要生理基礎(chǔ)。若腎之精氣不足，攝納無權(quán)，氣浮于上則呼吸表淺、動(dòng)輒氣喘、呼吸困難等癥，稱之為“腎不納氣”?，F(xiàn)代研究表明，哮喘的發(fā)作與環(huán)境因素有很大的相關(guān)性，并且伴隨著一定的季節(jié)規(guī)律性，即哮喘的發(fā)作高峰期為冬季最多，秋季次之，夏季相對(duì)發(fā)病最低[6-7]。

因此，本研究通過檢測(cè)正常人和支氣管哮喘患者血漿中腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）的四季含量變化，從“腎應(yīng)冬，腎主納氣”的角度出發(fā)解析“腎應(yīng)冬”的生物學(xué)機(jī)制，進(jìn)而為中醫(yī)臨床防治支氣管哮喘提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月（春分日開始）至2018年12月（冬至日結(jié)束）北京市順義區(qū)中醫(yī)醫(yī)院和北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的支氣管哮喘患者40例為支氣管哮喘組，其中男19例，女21例;來自北京中醫(yī)藥大學(xué)在校學(xué)生30例為正常組，其中男15例，女15例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

正常組：健康人標(biāo)準(zhǔn)參照健康的定義（WHO 1998）和衡量是否健康的十項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（WHO 1978）。

支氣管哮喘組：符合2016年版《支氣管哮喘防治指南》西醫(yī)[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第九版中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

正常組：符合健康標(biāo)準(zhǔn)的健康男性、女性，年齡在20～55歲之間;近2周內(nèi)血、尿常規(guī)檢測(cè)正常;心電圖、肺CT或胸部X片檢查正常者;血液生化檢查、血清免疫球蛋白、腎功能等檢查正常者;1年內(nèi)無重要慢性身體疾病者;1年內(nèi)無精神心理疾病者;簽署知情同意書者。

支氣管哮喘組：符合2016年版《支氣管哮喘防治指南》西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的哮喘患者男性、女性，年齡在20～55歲之間;哮喘發(fā)作，具有明顯的季節(jié)規(guī)律性;病程在3年或3年以上且最近連續(xù)3年均有哮喘發(fā)作;實(shí)驗(yàn)期間未長期服用腎上腺皮質(zhì)激素或接受其他特殊療法者;自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書，在研究過程中能夠堅(jiān)持接受隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

正常組：不符合納入正常標(biāo)準(zhǔn)者;近1年內(nèi)有明顯不適癥狀或體征異常者。

支氣管哮喘組：不符合納入支氣管哮喘標(biāo)準(zhǔn)者;合并肺部感染、重度肺氣腫、肺源性心臟病、肝腎疾病、妊娠期以及長期服用腎上腺皮質(zhì)激素（以往偶爾服用者仍為選擇對(duì)象）或接受其他特殊療法者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

資料不全者;中途退出者;取樣前5 d內(nèi)因哮喘急性發(fā)作，導(dǎo)致肺部嚴(yán)重感染者;或者因其他情況在取樣前5 d內(nèi)服用大量腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物者。

1.6 觀察指標(biāo)

分別于2018年春分（3月21日）、夏至（6月21日）、秋分（9月23日）、冬至（12月22日），采集正常組和支氣管哮喘組晨起空腹靜脈血x6 mL，經(jīng)3 000 r/min離心分離血清，并置于-20 ℃保存待測(cè)。Elisa檢測(cè)血清中腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）的含量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 8.2統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析法（One-way ANOVA），2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例脫落情況

其中正常組脫落6例，支氣管哮喘組脫落8例。最后獲得有效數(shù)據(jù)56例，其中正常組24例，男12例，女12例;支氣管哮喘組32例，男16例，女16例。

2.2 四季正常人體與支氣管哮喘患者腎上腺素（E）季節(jié)性含量變化的比較

本研究結(jié)果如表1所示，正常人組腎上腺素（E）含量春、夏、秋與冬季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），具體表現(xiàn)為冬季最低，春、夏、秋季含量高，表達(dá)趨勢(shì)為秋>x春>夏>冬。支氣管哮喘患者組腎上腺素（E）含量春、夏、秋與冬季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），具體表現(xiàn)為春、夏、秋季含量低，冬季最高，表達(dá)趨勢(shì)為冬>夏>春>秋;支氣管哮喘患者組腎上腺素（E）含量秋、夏兩季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

支氣管哮喘患者組腎上腺素（E）含量春、夏、冬季三季與正常人組春、夏、冬三季相比明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表1，圖1。

2.2 四季正常人體與支氣管哮喘患者去甲腎上腺素（NE）含量變化的比較

本研究結(jié)果如表2所示，正常人組去甲腎上腺素（NE）含量春、夏、秋與冬季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01，P<0.05），具體表現(xiàn)為冬季最低，春、夏、秋三季含量高，表達(dá)趨勢(shì)為春>秋>夏>冬;正常人組去甲腎上腺素（NE）含量夏、秋兩季與春季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），具體表現(xiàn)為夏、秋兩季含量低，春季最高，表達(dá)趨勢(shì)為春>秋>夏;支氣管哮喘患者組去甲腎上腺素（NE）含量春、夏、秋與冬季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），具體表現(xiàn)為春、夏、秋三季含量低，冬季最高，表達(dá)趨勢(shì)為冬>夏>春/秋;支氣管哮喘患者組去甲腎上腺素（NE）含量秋季與夏季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），具體表現(xiàn)為秋季含量低，夏季含量高，表達(dá)趨勢(shì)為夏>秋。

支氣管哮喘患者組去甲腎上腺素（NE）含量夏、冬兩季與正常人組夏、冬兩季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表2，圖2。

圖2 四季正常組與支氣管哮喘患者NE含量變化趨勢(shì)圖

2.3 四季正常人體與支氣管哮喘患者腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）含量變化的比較

本研究結(jié)果如表3所示，正常人組腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）含量春、夏、秋三季與冬季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），具體表現(xiàn)為冬季最低，春、夏、秋三季含量高，表達(dá)趨勢(shì)為秋>春>夏>冬;正常人組腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）含量春、秋兩季與夏季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體表現(xiàn)為夏季最低，春、秋兩季含量高，表達(dá)趨勢(shì)為秋>春>夏;支氣管哮喘患者腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）含量春、夏、秋與冬季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），表現(xiàn)為春、夏、秋三季含量低，冬季最高，表達(dá)趨勢(shì)為冬>夏>春/秋;支氣管哮喘患者腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）含量春、秋與夏季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表現(xiàn)為春、秋兩季含量低，夏季最高，表達(dá)趨勢(shì)為夏>春/秋。

支氣管哮喘患者組腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）含量夏、冬兩季與正常人組夏、冬兩季比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表3，圖3。

3 討論

中醫(yī)理論研究認(rèn)為，支氣管哮喘的發(fā)病規(guī)律和特點(diǎn)與腎有關(guān)[9]?！澳I為先天之本”“元?dú)庵保R床研究表明哮喘患者大多存在腰膝酸軟、畏寒肢冷、神疲乏力等“腎虛質(zhì)”的特點(diǎn)[10-11]。上海沈自尹院士提出腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或減退可歸納為中醫(yī)腎陰虛或腎陽虛的證候，并在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者存在普遍的腎上腺皮質(zhì)功能不足（潛在的腎虛）癥狀，進(jìn)而提出預(yù)防哮喘發(fā)作應(yīng)著重從補(bǔ)腎出發(fā)[12-13]。

腎主納氣是與腎藏精、主生殖和主人體發(fā)育、骨骼生長的功能一樣，是腎藏象的又一個(gè)重要的生理功能。腎主納氣，是指腎具有攝納肺所吸入之清氣并調(diào)節(jié)呼吸的生理功能?！峨y經(jīng)·四難》說：“呼出心與肺，吸入腎與肝”。清代林珮琴在《類證治裁·喘癥》中說：“肺為氣之主，腎為氣之根。肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和。若出納升降失常，斯喘作矣”。可見，呼吸固然是肺的功能，其中呼氣是依靠肺的宣發(fā)作用，吸氣是靠肺的肅降作用，但是，吸氣的降納，必須得到腎的攝納作用的幫助，才能很好地完成，并維持其深度。若腎的納氣功能減退，攝納無權(quán)，吸入之氣不能歸納于腎，就會(huì)出現(xiàn)呼多吸少、吸氣困難、動(dòng)則喘甚等腎不納氣的病理變化。因此，《臨證指南醫(yī)案·喘》中說到喘之病“在肺為實(shí)，在腎為虛”，初病治肺，久病治腎。腎為先天之本，生命之根，藏真陰而寓元陽，腎中元陽，為人身諸陽之本，腎陽虧虛，則衛(wèi)陽衰減。腎藏精，精化為氣。在冬季，人體以腎氣變化為著，哮喘患者因其腎精不足，腎氣虧虛，氣化無力，使衛(wèi)外不固，外邪內(nèi)侵于肺，肺失宣降則發(fā)為x哮喘。

腎上腺髓質(zhì)位于腎上腺中心是一種特殊的內(nèi)分泌器官，其主要功能是分泌腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）和腎上腺髓質(zhì)激素（ADM）。其中E和NE均是由腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌，屬兒茶酚胺類激素[14]。由于缺乏支配人氣道平滑肌的腎上腺素能神經(jīng)，氣道的松弛和收縮主要由兒茶酚胺調(diào)節(jié)，并通過兒茶酚胺結(jié)合氣道平滑肌的腎上腺素能受體，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的作用;此外兒茶酚胺還可調(diào)控炎性反應(yīng)細(xì)胞的釋放以及過敏反應(yīng)遞質(zhì)，以此來緩解支氣管的痙攣狀態(tài)，抑制哮喘的發(fā)作[15-16]。腎上腺髓質(zhì)素（ADM）是由腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌的一種多肽類，研究表明ADM在哮喘發(fā)作過程中，可以通過抑制組胺和乙酰膽堿來抑制支氣管收縮，以此來緩解支氣管的痙攣狀態(tài)[17]。此外，尚有研究表明ADM還可有效緩解哮喘急性期出現(xiàn)的肺部血管痙攣，其作用機(jī)制在于ADM對(duì)肺部血管有擴(kuò)張作用，以此減輕肺循環(huán)壓力，進(jìn)而緩解機(jī)體缺氧狀態(tài)[18]。

腎上腺髓質(zhì)是交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要組成部分，二者一起構(gòu)成交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)。相關(guān)研究表明，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)對(duì)于具有季節(jié)性繁殖特征的生物（人和其他哺乳動(dòng)物）的代謝和行為調(diào)節(jié)至關(guān)重要[19-20]。該系統(tǒng)的活化可誘導(dǎo)交感神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)中兒茶酚胺的釋放，以及來自腎上腺皮質(zhì)的糖皮質(zhì)激素的釋放[21]。這些激素參與應(yīng)激反應(yīng)、物質(zhì)代謝和免疫功能的調(diào)節(jié)，對(duì)維持人體基本生命活動(dòng)至關(guān)重要[22]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)具有明顯的季節(jié)節(jié)律性，

正常生理?xiàng)l件下人體的E、NE、ADM含量水平春夏季節(jié)相比較于冬季顯著降低，即交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)在冬季處于其分泌功能相對(duì)減弱狀態(tài)，表明了機(jī)體免疫、抗應(yīng)激等能力的相對(duì)低下，這與中醫(yī)“腎應(yīng)冬，主封藏”的理論相應(yīng)。腎氣與冬氣相應(yīng)，冬季人體精氣封藏不妄泄，人體各項(xiàng)功能包括免疫功能下降。這種五臟主動(dòng)適應(yīng)環(huán)境氣候變化而產(chǎn)生相應(yīng)內(nèi)部適應(yīng)機(jī)制的調(diào)控，是“五臟應(yīng)時(shí)”理論的內(nèi)涵之一。支氣管哮喘患者體內(nèi)的E、NE、ADM含量水平呈現(xiàn)出冬夏季節(jié)相比較于冬季顯著增高，這與冬季自然界所展現(xiàn)出的封藏之性完全相反，說明支氣管哮喘患者腎主封藏的功能顯著降低，導(dǎo)致精氣外泄，即交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)節(jié)律性紊亂，進(jìn)而使人體處于一種免疫、應(yīng)激功能亢進(jìn)的狀態(tài)，當(dāng)人體功能亢進(jìn)時(shí)則更容易發(fā)病。支氣管哮喘的發(fā)病原因與腎不納氣密切相關(guān)。實(shí)際上，腎的納氣作用，是腎主封藏作用在呼吸運(yùn)動(dòng)中的具體體現(xiàn)。而腎的封藏作用減弱，導(dǎo)致機(jī)體免疫、應(yīng)激功能亢進(jìn)，從而更容易使哮喘發(fā)作。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)通過研究季節(jié)變化對(duì)正常人和支氣管哮喘患者交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)激素水平的影響，一方面表明了交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)激素水平確有明顯的季節(jié)節(jié)律性;另一方面也表明支氣管哮喘發(fā)病原因可能與交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激素水平的季節(jié)節(jié)律紊亂有關(guān)，在一定程度上揭示了哮喘冬季高發(fā)的原因，為支氣管哮喘的預(yù)防和治療提供了中醫(yī)理論依據(jù)和方法途徑。同時(shí)，本研究也揭示了“腎應(yīng)冬”理論在“交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)”層面具有相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

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（2019-08-13收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81573840）作者簡介：劉淼（1993.06—），女，碩士研究生，研究方向：天人相應(yīng)理論方面研究，E-mail：miaomiao93624@163.com通信作者：劉曉燕（1975.10—），女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：天人相應(yīng)理論方面研究，E-mail：liuxy1088@sina.com