楊碩，陳娜，潘華，翦凡，張磊，王穎，陳琳，王恒恒

Holmes震顫（Holmes tremor，HT）是一種以低頻（通常＜4．5 Hz）靜止性和意向性震顫為特征，且多伴有姿勢(shì)性震顫的少見類型震顫。HT的常見病因包括卒中（缺血性或出血性）、腫瘤、腦血管畸形、顱腦外傷等，其中以卒中最常見，約占50%[1]。目前，HT的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，但普遍認(rèn)為由黑質(zhì)-紋狀體通路和小腦-丘腦-皮層/齒狀核-紅核-橄欖體通路共同作用產(chǎn)生[1-2]。有關(guān)HT的研究以個(gè)案報(bào)道為主，近年來國(guó)外有部分回顧性小樣本分析，但國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究。本研究對(duì)4例HT患者的臨床、影像及電生理特點(diǎn)進(jìn)行回顧性總結(jié)，希望有助于臨床對(duì)此類震顫的認(rèn)識(shí)。

1 研究對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年8月-2019年8月連續(xù)就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的4例HT患者，對(duì)其臨床、影像及電生理特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。HT診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1998年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的震顫共識(shí)[3]：①靜止性和意向性震顫，多伴有姿勢(shì)性震顫；②通常低于4．5 Hz；③多于原發(fā)病后1～24個(gè)月發(fā)生。

1．2 研究方法 收集患者的臨床信息，包括性別，發(fā)病年齡，病因，原發(fā)病后HT延遲出現(xiàn)的時(shí)間，震顫的側(cè)別（左/右），受累肢體（上肢/下肢），有無偏癱、失語或感覺異常，有無顱神經(jīng)受累，治療方法與轉(zhuǎn)歸。

收集患者的頭顱MRI信息，包括T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列。

肌電圖震顫分析：應(yīng)用美國(guó)Nicolet EDX 6導(dǎo)肌電圖儀，包括4對(duì)肌電圖表面電極和2個(gè)壓阻加速器（靈敏度：100 μV/D，掃描速度：100 ms/D，肌電低頻濾波：10．0 Hz，高頻率波：10．0 kHz；加速器低頻濾波：0．5 Hz，高頻率波：30 Hz）。記錄電極分別置于雙側(cè)前臂尺側(cè)腕屈肌和尺側(cè)腕伸肌肌腹處，參考電極分別置于相應(yīng)遠(yuǎn)端肌腱處，2個(gè)加速器分別置于雙手背側(cè)第三掌指關(guān)節(jié)近端2 cm。對(duì)靜止、姿勢(shì)、意向及持物1000 g幾種狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)：①靜止：患者坐于帶有扶手的椅子上，前臂置于雙側(cè)扶手上，手腕自然下垂，完全放松；②姿勢(shì)：患者雙手向前平伸，手腕伸直；③意向：患者雙上肢緩慢重復(fù)伸直-指鼻動(dòng)作；④持物1000 g：患者雙手向前平伸，手持1000 g沙袋，手腕伸直。收集震顫峰頻率、屈肌及伸肌震顫半寬功率、主動(dòng)肌與拮抗肌收縮形式。

2 結(jié)果

2．1 臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸 4例HT患者中男性和女性各2例，其中2例由高血壓性腦出血引起，另2例分別由腦動(dòng)靜脈畸形和腦海綿狀血管瘤破裂出血引起。HT分別于原發(fā)病后2個(gè)月、1個(gè)月、1個(gè)月和24個(gè)月起病，均表現(xiàn)為病灶對(duì)側(cè)肢體抖動(dòng)，以上肢為主，僅有1例患者同時(shí)出現(xiàn)上、下肢抖動(dòng)。3例患者具有輕偏癱癥狀，患側(cè)上肢肌力5-級(jí)，健側(cè)上肢肌力5級(jí)，下肢肌力4級(jí)至5-級(jí)。1例患者累及中腦動(dòng)眼神經(jīng)核團(tuán)，表現(xiàn)為左上瞼下垂，遮蔽全眼。所有患者均無失語及明顯感覺癥狀，無嗅覺減退、肢體僵硬及運(yùn)動(dòng)遲緩。4例中1例未接受任何治療，3例曾接受普拉克索治療，均有不同程度緩解，其中1例效果較為明顯，自述緩解60%，療效持續(xù)1年，另外2例緩解程度分別為20%和30%，療效持續(xù)時(shí)間分別為1和3個(gè)月（表1）。

2．2 頭顱影像 2例患者病灶僅累及丘腦，MRI提示陳舊性出血軟化灶，均表現(xiàn)為右側(cè)丘腦斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影（圖1A、D）；另外2例同時(shí)累及丘腦和中腦，MRI表現(xiàn)為混雜T1、T2信號(hào)影（圖1B、C、E、F）。

2．3 肌電圖震顫分析 4例HT患者均進(jìn)行雙上肢震顫分析檢測(cè)，其中2例完成了意向性震顫?rùn)z測(cè)。震顫峰頻率在靜止?fàn)顟B(tài)為2．6～3．2 Hz；姿勢(shì)狀態(tài)為2．8～3．7 Hz；意向狀態(tài)為3．0～3．7 Hz；持物1000 g狀態(tài)為2．9～3．8 Hz（表2）。

震顫半寬功率在靜止?fàn)顟B(tài)為3．53～194．84 mg2/μV2，姿勢(shì)狀態(tài)為20．09～443．77 mg2/μV2，意向狀態(tài)為32．14～152．87 mg2/μV2，持物1000 g狀態(tài)為20．09～480．46 mg2/μV2。4例患者在靜止?fàn)顟B(tài)表現(xiàn)為屈肌和伸肌同步收縮，余狀態(tài)均表現(xiàn)為交替收縮（表3）。

表1 4例Holmes震顫患者臨床特點(diǎn)

3 討論

HT臨床相對(duì)罕見，1889年Benedikt[4]首次報(bào)道一例中腦梗死后此類震顫，此后在紅核、丘腦病變患者中也有發(fā)現(xiàn)，故HT又稱中腦震顫、紅核震顫或丘腦震顫，但這些命名均受起病部位限制，不能涵蓋疾病的全部可能情況。1904年Gordon Holmes[5]詳細(xì)描述了此病，此后正式命名為Holmes震顫。本研究通過系統(tǒng)地回顧4例HT患者的臨床、影像和電生理資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)如下特點(diǎn)。

臨床方面，本研究中4例HT患者2例女性，由高血壓性腦出血引起，2例男性分別由腦動(dòng)靜脈畸形和腦海綿狀血管瘤破裂出血引起。既往Kilbane等[6]及Alqwaifly等[7]報(bào)道中以男性患者多見，主要由腦血管疾病引起，Raina等[1]研究發(fā)現(xiàn)女性HT多于男性，48．3%由腦血管疾病引起?？梢姡X血管疾病是此病的主要病因，但是關(guān)于此病的性別差異目前尚無定論。由于HT多繼發(fā)于卒中、顱腦腫瘤、腦血管畸形、顱腦外傷等，因此其性別差異應(yīng)與原發(fā)病密切相關(guān)。

圖1 4例Holmes震顫患者頭顱T1WI影像學(xué)特點(diǎn)

表2 4例Holmes震顫患者上肢震顫峰頻率（單位：Hz）

表3 4例Holmes震顫患者屈肌和伸肌震顫半寬功率（單位：mg2/μV2）及肌肉收縮形式

本研究中4例HT患者均于原發(fā)病后1～24個(gè)月起病，與既往研究平均延遲時(shí)間一致[3]，但文獻(xiàn)報(bào)道有部分患者起病時(shí)間大于24個(gè)月[1，8]。關(guān)于HT延遲出現(xiàn)的原因，目前推測(cè)可能與中樞通路重塑有關(guān)[7，9]。4例患者均表現(xiàn)為原發(fā)病灶對(duì)側(cè)肢體震顫，其中3例僅出現(xiàn)于上肢，1例同時(shí)出現(xiàn)于上、下肢。偏癱是此病的常見伴隨癥狀，部分患者會(huì)伴有顱神經(jīng)受累，在本研究中上述兩種表現(xiàn)的發(fā)生比例分別為3/4（75%）和1/4（25%），既往Raina等[1]研究中二者分別為62%和24．1%。治療上，有3例患者接受普拉克索治療均有不同程度緩解。目前已有多項(xiàng)報(bào)道提出左旋多巴對(duì)HT治療有效，Raina等[1]研究發(fā)現(xiàn)13/24（54%）的患者經(jīng)左旋多巴治療有效，Boelmans等[10]曾報(bào)道1例中腦發(fā)育不良所致HT患者，給予低劑量左旋多巴100 mg每天3次治療，有效性維持長(zhǎng)達(dá)4年。然而部分病例即使大劑量左旋多巴治療依舊無效，需要更換治療方案。Strecker等[11]曾報(bào)道1例患者對(duì)左旋多巴治療無效，但是對(duì)2．8 mg普拉克索治療有效，Akkus等[12]也報(bào)道過1例左旋多巴無效的患者，經(jīng)2 mg卡麥角林治療效果顯著。此類藥物治療的有效性間接提示黑質(zhì)-紋狀體通路可能參與HT的發(fā)生。對(duì)于藥物治療無效的患者，可考慮立體定向丘腦毀損術(shù)或腦深部電刺激[13-15]。

影像學(xué)方面，本研究中4例患者均進(jìn)行了MRI檢查，2例僅表現(xiàn)為丘腦受累，2例表現(xiàn)為丘腦和中腦同時(shí)受累?？梢?，丘腦和中腦病變是導(dǎo)致HT的主要原因[1，16]。此外，HT還可能由小腦病變引起[17]。隨著功能影像的發(fā)展，有研究通過PET發(fā)現(xiàn)HT患者病灶側(cè)18F-左旋多巴攝取率低于對(duì)側(cè)[18]，這一結(jié)果提示黑質(zhì)-紋狀體通路參與HT的發(fā)生。但是Gajos等[19-20]應(yīng)用SPECT發(fā)現(xiàn)病灶側(cè)和對(duì)側(cè)顯影劑DaTSCAN攝取率在肉眼觀時(shí)無顯著差異，僅在定量評(píng)估時(shí)存在輕微差異，Joutsa等[21]研究提示HT的發(fā)生與小腦-紅核-丘腦和蒼白球-丘腦環(huán)路有關(guān)，但也未找到黑質(zhì)-紋狀體通路受損證據(jù)。故其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步研究。

電生理方面，本研究中4例患者靜止、姿勢(shì)、意向及持物1000 g狀態(tài)震顫峰頻率在2．6～3．8 Hz，各狀態(tài)間無明顯差異。Bocci等[22]報(bào)道的一例患者表現(xiàn)為持物后震顫頻率增加，在本研究中尚未觀察到此特征。主動(dòng)肌與拮抗肌在靜息時(shí)以同步收縮為主，姿勢(shì)、意向和持物時(shí)以交替收縮為主。此外，本研究還對(duì)4例患者的震顫半寬功率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)各狀態(tài)下患者的半寬功率差異較大，反映患者震顫幅度高低不一。典型HT多表現(xiàn)為＜4．5 Hz的低頻震顫，震顫頻率的上限與帕金森病震顫頻率有部分重疊，以靜止性和意向性震顫為主，在2例完善意向性震顫分析的患者中，發(fā)現(xiàn)意向狀態(tài)半寬功率高于靜止?fàn)顟B(tài)，提示HT患者意向時(shí)震顫明顯。這是鑒別HT與帕金森病的重要特點(diǎn)之一。

HT多由中腦及丘腦病變引起，以缺血性或出血性卒中為主要病因，常發(fā)生于原發(fā)病后1～24個(gè)月，因此對(duì)于中腦及丘腦區(qū)腦血管疾病患者應(yīng)警惕出現(xiàn)HT的可能。如果診斷為HT，可以考慮給予左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑等治療，療效不佳者可考慮立體定向丘腦毀損術(shù)或腦深部電刺激。