王琪， 梁新華

1.國家藥物/醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu) 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院口腔修復(fù)學(xué)系，四川 成都（610041）； 2.國家藥物/醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu) 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科學(xué)系，四川 成都（610041）

近年來，隨著醫(yī)療體制改革步伐加快，醫(yī)療器械行業(yè)迎來難得的發(fā)展機遇。我國高精尖醫(yī)療器械產(chǎn)品逐步登上國際舞臺，醫(yī)療器械市場每年以15%～20%的速度增長。臨床試驗作為口腔醫(yī)療器械臨床評價的主要手段，肩負(fù)著評價醫(yī)療器械安全性和有效性的重任，是產(chǎn)品通過國家藥監(jiān)局注冊批準(zhǔn)的關(guān)鍵前提［1］。高質(zhì)量的臨床試驗是保證獲得可靠的口腔醫(yī)療器械有效性、安全性和可操作性數(shù)據(jù)的必經(jīng)過程。我國的口腔器械臨床試驗須在國家備案的醫(yī)療機構(gòu)管理，由獲得國家認(rèn)證的醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）培訓(xùn)資質(zhì)的口腔臨床醫(yī)生組成研究者團隊實施完成［2］。要實現(xiàn)口腔醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理快速發(fā)展、創(chuàng)新發(fā)展，迫切需要高水平的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)管理人員和研究團隊，強化關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重點細(xì)節(jié)管理。

1 口腔醫(yī)療器械臨床試驗的特點

1.1 口腔醫(yī)療器械臨床試驗的復(fù)雜性

一方面，口腔臨床醫(yī)生對口腔醫(yī)療器械臨床試驗的了解程度較低，對高質(zhì)量臨床試驗重要性的認(rèn)識不夠。另一方面，2015 年以來，在國家對創(chuàng)新醫(yī)療器械的眾多鼓勵政策支持下，醫(yī)療器械領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出新的產(chǎn)品，口腔醫(yī)療器械臨床試驗需求急劇增加，表現(xiàn)出供需不平衡的局面［3］。在現(xiàn)行法規(guī)的要求下，越來越多的口腔醫(yī)療器械需要通過臨床試驗獲得有效臨床證據(jù)，越來越多的臨床醫(yī)生參與到醫(yī)療器械臨床試驗中。四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院臨床試驗機構(gòu)近3 年項目中口腔醫(yī)療器械占75%～85%，其中又以Ⅲ類醫(yī)療器械為主。

口腔醫(yī)療器械種類眾多，包括Ⅲ類植入材料：牙種植體、鈦釘鈦板、牙充填材料、骨再生材料、頜面部美容充填材料等；Ⅰ、Ⅱ類非植入材料：牙頜骨矯形器、粘接材料等，覆蓋治療、診斷、檢測、參考診斷、預(yù)防等研究領(lǐng)域，具有多學(xué)科前沿研究復(fù)合的特性［4］。然而口腔醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)過程多集中在材料學(xué)、生物學(xué)、工程力學(xué)等領(lǐng)域，臨床醫(yī)生對GCP 要求比較陌生，從而導(dǎo)致臨床試驗過程質(zhì)量把控能力較弱。申辦方對醫(yī)療器械臨床治療口腔相關(guān)的疾病流程不熟悉，且有些缺乏合規(guī)意識的申辦方將臨床試驗完全委托給合同外包服務(wù)機構(gòu)（contract research organization，CRO）開展，還易導(dǎo)致真實性合規(guī)性問題發(fā)生［5］。

1.2 口腔醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的科學(xué)性

器械臨床試驗的質(zhì)量首先來自于試驗本身的設(shè)計，一個合理的試驗設(shè)計是得到科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)和保護(hù)受試者安全的關(guān)鍵［6］?？谇会t(yī)療器械本身的多樣性，臨床試驗的設(shè)計難度大于藥物臨床試驗。但口腔醫(yī)療器械的申辦方對GCP 陌生程度高于藥物臨床試驗申辦方，造成臨床試驗設(shè)計的科學(xué)性、可操作性差于藥物臨床試驗［7］。這就對器械臨床機構(gòu)和主要研究者審核試驗設(shè)計提出了較高要求。在選擇項目時要充分考慮項目的臨床需求，對試驗設(shè)計的安全性、科學(xué)性和可操作性進(jìn)行全面審核。由于口腔醫(yī)療器械多學(xué)科交叉前沿的特性，創(chuàng)新初代產(chǎn)品的臨床預(yù)期結(jié)果往往具有高度不確定性，這就需要在試驗開始前通過科學(xué)的設(shè)計和試驗中嚴(yán)格的執(zhí)行來確保臨床試驗結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。就Ⅲ類器械口腔植入材料而言，在臨床試驗安全性設(shè)計中需考量植入局部和全身的反應(yīng)，而有效性的考量不僅要短期還需要考慮中長期穩(wěn)定性等因素。如口腔牙種植體的臨床試驗設(shè)計就需要充分考慮到植體的生物相容性、力學(xué)性能、植入位點、骨結(jié)合時間、檢測評估手段合理性、植入后可能發(fā)生的全身和局部不良反應(yīng)及應(yīng)對措施等方面的內(nèi)容，并體現(xiàn)在臨床試驗方案、知情同意書和病例報告表中［8］。

1.3 國內(nèi)口腔醫(yī)療器械臨床試驗管控的特殊性

歐美醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)范起步于40 年前，逐步形成了系統(tǒng)、完善、全面的管控體系。相較美國醫(yī)療器械通用性臨床試驗指南50 項原則而言，我國的藥品臨床試驗相關(guān)的11 項通用性指導(dǎo)原則主要針對臨床試驗方案設(shè)計和審評工作，不涉及過程指導(dǎo)［9］。這些技術(shù)指導(dǎo)原則覆蓋范圍較窄，數(shù)量不夠，不能全面指導(dǎo)器械臨床試驗開展，這就要求臨床試驗機構(gòu)和實施項目的臨床醫(yī)生進(jìn)一步強化管理、嚴(yán)格控制臨床試驗過程的的科學(xué)性和規(guī)范性。

口腔醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量取決于臨床試驗設(shè)計、過程監(jiān)管、試驗數(shù)據(jù)評價以及多方協(xié)調(diào)等多個方面，細(xì)節(jié)多、參與方多，從申辦者提出研究需求到實施結(jié)束諸多環(huán)節(jié)（圖1），每一環(huán)節(jié)的質(zhì)量都決定了臨床試驗最終質(zhì)量［10］。基于此，本機構(gòu)建立了符合口腔器械臨床試驗的全過程質(zhì)量保證體系和質(zhì)量控制方案，對器械臨床試驗的源頭、過程和末端控制進(jìn)行了明確的規(guī)定，實現(xiàn)了較高的質(zhì)量管理。

Figure 1 Procedure and wholeprocess quality management of clinical trials for oral medical devices圖1 口腔醫(yī)療器械臨床試驗實施流程及全過程質(zhì)量管控

2 口腔醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量關(guān)鍵管控點

2.1 源頭控制

口腔醫(yī)療器械臨床試驗周期相對較短，監(jiān)管過程中往往發(fā)現(xiàn)問題時臨床試驗已經(jīng)完成。因此項目前期立項審查對整個臨床試驗結(jié)果至關(guān)重要。為保證器械臨床試驗的源頭控制，在臨床實驗前對參研項目嚴(yán)格做好立項審查，對企業(yè)及監(jiān)查員資質(zhì)、試驗產(chǎn)品自測報告、型檢報告、產(chǎn)品說明、產(chǎn)品的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)/國家標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品使用的特殊要求、供貨鏈完整可靠性、手術(shù)輔助器械、篩選成功到手術(shù)時間等器械管理細(xì)節(jié)進(jìn)行全面考量。對開展臨床試驗科室及研究者資質(zhì)進(jìn)行審核，綜合評價項目的可行性以及遞交資料內(nèi)容的真實性和完整性。在試驗啟動前召集申辦方和主要研究者、統(tǒng)計學(xué)家開展多次方案討論會，對研究方案進(jìn)行反復(fù)論證審核，主要關(guān)注研究方案是否具備GCP 基本要素、研究者手冊是否充分告知前期的研究信息，知情同意書內(nèi)容是否全面、規(guī)范易懂并保障受試者權(quán)益，原始病歷和病例報告表設(shè)計是否與方案保持一致等最終確定臨床試驗方案。項目開始前組織召開項目啟動會，要求所有試驗組成員、質(zhì)控人員必須參加啟動培訓(xùn)，進(jìn)一步規(guī)范參與人員GCP 意識。

2.2 過程控制

臨床試驗管理具有動態(tài)性和持續(xù)性的特點，只有嚴(yán)格把好過程質(zhì)控關(guān)才能確保臨床試驗高質(zhì)量完成。本機構(gòu)根據(jù)口腔器械臨床試驗的特點制定的質(zhì)量管理方案具體措施如下。

2.2.1 明確工作責(zé)任 根據(jù)項目周期，確定質(zhì)控頻率；在試驗開始前項目負(fù)責(zé)人及各級質(zhì)控人員需進(jìn)行書面承諾，簽署承諾書。

2.2.2 嚴(yán)格器械使用管理 建立器械臨床試驗中心器械室，并制定相應(yīng)的制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operative procedure，SOP），對器械使用進(jìn)行嚴(yán)格管理；由申辦方、機構(gòu)管理員和器械管理員3 方共同對試驗產(chǎn)品進(jìn)行查驗、核對，同時記錄試驗產(chǎn)品數(shù)量、批號、型號、生產(chǎn)日期等信息。

2.2.3 保障受試者權(quán)益 規(guī)范受試者參與流程，充分知情同意，對試驗過程中出現(xiàn)的所有方案違背、不良事件（adverse effect，AE）、嚴(yán)重不良事件（severe adverse effect，SAE）進(jìn)行準(zhǔn)確、充分、詳細(xì)記錄。

2.2.4 加強質(zhì)量控制管理 各級質(zhì)控人員嚴(yán)把質(zhì)控關(guān)，按照質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳細(xì)記錄臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn)的問題和潛在的風(fēng)險，及時反饋主要研究者和機構(gòu)，提出整改要求并跟進(jìn)整改落實情況和進(jìn)展。

試驗負(fù)責(zé)人員應(yīng)參照上述原則設(shè)計及開展相關(guān)試驗，由于口腔醫(yī)療器械的特殊性，試驗設(shè)計及統(tǒng)計方案的選擇存在眾多差異，臨床工作者應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗或借鑒國外試驗?zāi)Ｊ皆O(shè)計，順利通過各項質(zhì)控檢查。

2.3 末端控制

試驗結(jié)題時的核查是末端控制的主要方式。機構(gòu)臨床試驗結(jié)束后開展自查，包括核查全部知情同意書，抽查病例報告表并對檢驗檢查結(jié)果進(jìn)行溯源［11］。試驗總結(jié)報告評審是口腔醫(yī)療器械臨床試驗?zāi)┒速|(zhì)量管理的重要環(huán)節(jié)。此外，研究者應(yīng)與發(fā)生AE 和SAE 的受試者保持緊密聯(lián)系，及時獲知并記錄不良時間轉(zhuǎn)歸及器械使用缺陷等信息。對出現(xiàn)的非正常情況要及時組織研究和糾正，研究者和質(zhì)控員要及時總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，優(yōu)化質(zhì)控方案，不斷提升口腔醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量。

3 口腔器械臨床試驗管理的對策創(chuàng)新

新時代口腔?？铺厣尼t(yī)療器械臨床試驗管理必須建立在規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、專業(yè)化的基礎(chǔ)之上。通過識別質(zhì)量管理風(fēng)險點、把握質(zhì)量管理關(guān)鍵點，提出基于全過程質(zhì)控的口腔器械高質(zhì)量管理模型（whole-process quality-control model for good clinical practice，WQGCP，圖2）。模型以全過程質(zhì)量控制為中心，提出通過組建高規(guī)格臨床試驗規(guī)范化設(shè)計協(xié)助組和培養(yǎng)專業(yè)隊伍，開展高標(biāo)準(zhǔn)試驗設(shè)計和管理實踐；以與臨床相關(guān)的全過程風(fēng)險管控、質(zhì)量管理協(xié)同、評價與后評價為著力點，實行綜合評判，共同實現(xiàn)全過程高質(zhì)量口腔醫(yī)療器械臨床試驗。該模型可用于建立安全穩(wěn)定、規(guī)范高效的口腔器械臨床試驗質(zhì)量管理的典型范式，有利于提升口腔臨床醫(yī)生參與口腔新型醫(yī)療器械研發(fā)積極性，有利于促進(jìn)口腔醫(yī)療器械臨床試驗管理高質(zhì)量發(fā)展。

The inner circle represents P（Practice），which means the practice of high-level clinical trial design and recruitment of qualified personnel; the center circle represents C(Clinical-related), which means the clinically related whole-process risk control and high standard evaluation system; the outer circle represents G（Good），which detailed approaches for the establishment of a high-efficiency cooperative network for realizing high-quality management of GCPFigure 2 Schematic of the whole-process quality-control model for good clinical practice圖2 基于全過程質(zhì)控的口腔器械高質(zhì)量管理模型

3.1 制定高標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗規(guī)范化設(shè)計方案

由于口腔醫(yī)療器械的特殊性，臨床試驗設(shè)計和統(tǒng)計方法選擇存在較大差異［12］。試驗方案是臨床試驗實施中應(yīng)遵守的根本所在，制訂嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的研究方案，能有效提高研究者和審辦方的設(shè)計能力。臨床試驗方案應(yīng)遵循國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2018 年頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》，同時符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》的道德原則，制定既符合科學(xué)性和倫理要求，又具備很強操作性的臨床試驗方案［11］。同時，口腔醫(yī)療器械臨床試驗多為縱向前瞻性多中心試驗，試驗方案需遵守隨機、對照、盲法原則。統(tǒng)計方法除了選擇常用的卡方檢驗、t 檢驗、線性回歸等，還應(yīng)考慮秩和檢驗、Bland-Altman 分析、誤差分析等更有說服力的統(tǒng)計方法。數(shù)據(jù)統(tǒng)計時需進(jìn)行基線情況和脫落情況分析，按照填補規(guī)則分別進(jìn)行全分析集、安全性分析集和符合方案集統(tǒng)計［13］。

為應(yīng)對特定口腔醫(yī)療器械的功效，機構(gòu)可組建高水平口腔器械臨床試驗設(shè)計協(xié)助組，由機構(gòu)相關(guān)人員和具有豐富臨床試驗設(shè)計經(jīng)驗的研究者組成［14］。協(xié)助組可根據(jù)特定產(chǎn)品的臨床特點，在試驗實施前明確研究目的，結(jié)合研究設(shè)計類型和資料特征進(jìn)行選擇科學(xué)規(guī)范的臨床試驗方案。研究者也應(yīng)主動尋求協(xié)作組幫助，對臨床試驗方案反復(fù)質(zhì)疑修改，增強試驗方案實施的科學(xué)性與合理性。

3.2 強化高精度臨床試驗全過程風(fēng)險管控

針對口腔醫(yī)療器械臨床試驗過程存在的多種風(fēng)險因素，近年來風(fēng)險管理策略已廣泛應(yīng)用于臨床試驗領(lǐng)域，國內(nèi)各臨床機構(gòu)也在不斷做著管理模式的探索［15］。質(zhì)量控制作為質(zhì)量管理體系中關(guān)鍵的措施，臨床試驗機構(gòu)辦公室應(yīng)加強制度建設(shè)和質(zhì)量管理體系建設(shè)，組建專業(yè)質(zhì)控團隊，基于臨床試驗前對試驗項目做出評估，在試驗過程中針對風(fēng)險點進(jìn)行重點監(jiān)管，及時發(fā)現(xiàn)問題，解決問題［16］。機構(gòu)質(zhì)控人員應(yīng)制定嚴(yán)格細(xì)致的質(zhì)控計劃，定期對在研項目進(jìn)行質(zhì)控，重點對新啟動的項目前幾例入組受試者核查，對各方的問題反饋，對風(fēng)險高、問題較多的項目或?qū)I(yè)增加質(zhì)控頻度，同時采取不同專業(yè)組質(zhì)控員交叉互查模式，提高質(zhì)量控制的綜合水平。

3.3 建立高效率的臨床試驗質(zhì)量管理協(xié)同機制

口腔醫(yī)療器械臨床試驗大多采取多中心合作的方式，在過程管控方面，傳統(tǒng)的人工管理、紙質(zhì)記錄方式往往不利于項目進(jìn)程實時跟蹤與質(zhì)控。在新時代、新形勢下，大數(shù)據(jù)、云計算、人工智能等信息化技術(shù)發(fā)展日新月異，推動口腔醫(yī)療器械臨床試驗向規(guī)范化、信息化和專業(yè)化方向發(fā)展，必須注重采用信息化技術(shù)手段，建立安全、穩(wěn)定、高效的臨床試驗監(jiān)管與信息服務(wù)云平臺，實現(xiàn)多中心醫(yī)療器械試驗數(shù)據(jù)實時收集、多元分析、及時處理，實現(xiàn)管理部門的遠(yuǎn)程監(jiān)控和協(xié)同處理，提升研究內(nèi)容的可信度和信息的可溯源。同時，臨床試驗機構(gòu)、申辦方、倫理委員會、研究者都可以在同一平臺下實現(xiàn)協(xié)同管理、相互促進(jìn)［17］。研究者參與臨床試驗的平臺數(shù)字化管理不僅便于記錄收集數(shù)據(jù)，也增強了研究結(jié)果的實時性與有效性［18］。

3.4 完善高要求臨床實驗評價與后評價機制

建立試驗過程中、試驗結(jié)束時及試驗后評估評價機制。試驗過程中的評估評價，能幫助發(fā)現(xiàn)存在的問題和風(fēng)險，有助于后期調(diào)整與改進(jìn)［19］。試驗結(jié)束時，對最終試驗數(shù)據(jù)報告的評價，是對臨床試驗結(jié)果的綜合判斷，決定是否通過試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［20］。開展試驗后評價，全面梳理臨床試驗全過程質(zhì)量控制效果，接收研究者、受試者繼續(xù)反饋有效試驗信息，幫助改進(jìn)和改善同類臨床試驗設(shè)計，推動建立高效的質(zhì)量管理機制，同時對發(fā)生的嚴(yán)重不良事件及時處理、報告和隨訪［21］。

3.5 加快高水平臨床試驗管理專業(yè)人才培養(yǎng)

在臨床試驗機構(gòu)更趨服務(wù)專業(yè)化的形勢下，加快臨床試驗管理專業(yè)人才的培養(yǎng)，是推動實現(xiàn)科學(xué)合理高質(zhì)量的口腔醫(yī)療器械臨床試驗管理重要部分。同時，建立多支具有相應(yīng)專業(yè)知識儲備的高質(zhì)量研究團隊，廣泛應(yīng)用臨床研究協(xié)調(diào)員，完善考核培訓(xùn)制度，是保證每一個器械臨床試驗高質(zhì)量完成的人才關(guān)鍵［22］。

4 小 結(jié)

口腔醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)在借鑒國外先進(jìn)的醫(yī)療器械臨床試驗管理模式并結(jié)合我國藥物臨床試驗管理經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，建立適合口腔器械臨床試驗的管理模式是未來需要探索的方向。本文構(gòu)建基于全過程質(zhì)控的口腔器械高質(zhì)量管理模型，提出口腔醫(yī)療器械試驗設(shè)計及高質(zhì)量管理創(chuàng)新性對策建議，將極大地提升口腔醫(yī)療器械臨床試驗的管理規(guī)范性、研究專業(yè)性、領(lǐng)域拓展性。