基于靜電紡絲法構(gòu)建用于藥物可控釋放的醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯納米材料的研究

2020-05-08 05:05劉夢(mèng)竹郝學(xué)艷陶俊逸王永鵬

吉林化工學(xué)院學(xué)報(bào) 2020年3期

劉夢(mèng)竹，郝學(xué)艷**，孫偉**，陶俊逸，王永鵬*

(1.吉林化工學(xué)院材料科學(xué)與工程學(xué)院，吉林吉林 132022；2.吉林石化公司有機(jī)合成廠，吉林吉林 132022)

基于胃和腸道各自環(huán)境中pH值存在的差異，設(shè)計(jì)一種pH控制的藥物釋放載體十分必要.HPMCAS是一種新型的纖維素類(lèi)腸溶材料[1]，具有良好的生物相容性、pH敏感性、無(wú)毒且成本低廉，源自天然[2-3].它只在pH值為5.5～7.1的緩沖溶液中溶解速度快[4]，因而易實(shí)現(xiàn)腸道靶向給藥.采用HPMCAS納米纖維作為載體材料包覆藥物[5]，藥物可隨HPMCAS的溶解被緩慢釋放[6]，且纖維素類(lèi)材料自身有益腸道健康，因此其在藥物緩釋方面的應(yīng)用研究有很大優(yōu)勢(shì).

從病理學(xué)角度分析，藥物和包裹藥物的膠囊尺寸越小，藥物越易被人體吸收，藥物和載體的比表面積越大，藥物的分解速率越大.然而在目前研究中，pH敏感材料或被制作成膠囊和顆粒，或被制備成水凝膠，尺寸較大[7-9].當(dāng)藥物負(fù)載在比表面積較大的載體上時(shí)，藥物不易被吸收且會(huì)降低分解速率.因此，制備出具有較大比表面積同時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)可控藥物釋放的載體是亟需解決的問(wèn)題.靜電紡絲作為一種可以直接制備直徑為5～500 nm纖維的方法[10]，越來(lái)越受到人們的關(guān)注，它是利用電場(chǎng)力對(duì)聚合物溶液或熔體進(jìn)行紡絲的過(guò)程[11].與普通微粒相比，聚合物納米纖維作為藥物傳遞和控釋的載體，具有以下優(yōu)點(diǎn)：體積微小、比表面積大[12]，能穿過(guò)組織間隙；藥物負(fù)載在聚合物中，穩(wěn)定性相對(duì)提高；纖維直徑小、孔隙率大，藥物易釋放，增大吸收效率；易實(shí)現(xiàn)靶向和定位給藥，提高藥物利用率.由此可見(jiàn)，用靜電紡絲方法制得的納米纖維是一種良好的藥物載體.因此，利用靜電紡絲法制備HPMCAS微納米纖維將實(shí)現(xiàn)比表面積大、粒徑小、pH敏感等優(yōu)點(diǎn)的集成化，以建立適用于腸道靶向治療的緩控釋體系.然而，靜電紡絲的過(guò)程參數(shù)對(duì)纖維直徑、形貌均有較大影響[13-14]，從而影響其性能.因此，為了獲得具有良好形貌、直徑均一、比表面積大的纖維支架，對(duì)過(guò)程控制參數(shù)進(jìn)行研究是非常必要的.然而，據(jù)我們所知，關(guān)于優(yōu)化制備HPMCAS微納米纖維方面的報(bào)道十分有限.

利用靜電紡絲法制備 HPMCAS納米纖維，通過(guò)對(duì)過(guò)程控制參數(shù)(如溶劑比、外加電壓、收集器距離、溶液濃度(質(zhì)量分?jǐn)?shù)/wt))的研究對(duì)比，獲得最佳工藝參數(shù)，并制備出形貌良好、分布均勻、直徑較小的HPMCAS納米纖維.本實(shí)驗(yàn)將為HPMCAS作為智能pH控制藥物緩釋/控釋材料提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，AS-MG，3cP)，購(gòu)自日本信越工業(yè)化學(xué)株式會(huì)社；二氯甲烷、甲醇為分析純，購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司.

直流高壓穩(wěn)壓電源(天津東文高壓電源廠，DW-P303-5AC)；JSM-6700F型掃描電子顯微鏡(SEM，Japan SHIMDZU SSX-550)；Image J軟件.

1.2 HPMCAS微納米纖維的制備及其控制過(guò)程設(shè)計(jì)

表1 靜電紡絲實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(水平與變量)

表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

續(xù)表2

2 結(jié)果與討論

最佳條件的選擇是從濃度、電壓、距離、溶劑配比4個(gè)方面確定的.

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶液濃度低于10wt%時(shí)，由于溶液濃度過(guò)小，無(wú)法紡絲，只能獲得小液滴.表2中進(jìn)行的16組實(shí)驗(yàn)中，11～16組由于藥品濃度過(guò)高,針頭堵塞，實(shí)驗(yàn)也不能順利進(jìn)行.可見(jiàn)，濃度是決定纖維能否成功制備的重要因素.濃度過(guò)低時(shí)，一方面表面張力不夠，不足以克服靜電場(chǎng)力；另一方面由于溶劑過(guò)多，無(wú)法在到達(dá)接收板時(shí)揮發(fā)完全，導(dǎo)致溶液無(wú)法被拉伸成纖維；當(dāng)濃度過(guò)高時(shí)，溶液的表面張力較大，靜電場(chǎng)力無(wú)法與之平衡，另外由于溶劑極少，導(dǎo)致溶液還未被拉伸就將溶劑揮發(fā)完全，難以獲得纖維.濃度為10wt%～14wt%的溶液可在接收板收集纖維，其微觀形貌如圖1所示.當(dāng)溶液濃度為10wt%時(shí)，溶液粘度較低，溶劑較多，雖然表面張力能夠克服一定靜電場(chǎng)力，但在到達(dá)收集板時(shí)溶劑不能充分揮發(fā)，導(dǎo)致纖維嚴(yán)重粘連并帶有許多串珠結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖1a、b、c).

j圖1 a～j圖分別表示1～10組實(shí)驗(yàn)條件制備的HPMCAS微納米纖維的掃描電鏡圖片

當(dāng)溶液濃度為12wt%時(shí)，纖維上有較少甚至沒(méi)有紡錘體結(jié)構(gòu)，有少量粘連現(xiàn)象(見(jiàn)圖1e、f、g、h).這是由溶液的表面張力、黏彈力與靜電場(chǎng)力共同作用的結(jié)果.溶液的表面張力傾向于減小比表面積，所以液體噴射流會(huì)盡可能地轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐我旱?；而靜電場(chǎng)力卻傾向于增大比表面積，使液滴更容易形成噴射流；粘彈性力使纖維抵抗住瞬間形變，傾向于形成表面光滑的纖維.當(dāng)粘彈性力的作用較強(qiáng)時(shí)，得到的纖維光滑而均勻.當(dāng)溶液增加到14wt%時(shí)(見(jiàn)圖1i、j)，纖維上出現(xiàn)了液滴.這是由于溶液高粘度(較大的表面張力)阻礙了纖維形成的緣故.較高粘度導(dǎo)致溶劑迅速揮發(fā)，進(jìn)而造成噴射流拉伸不充分，最終形成較粗、不均勻的纖維.從正交實(shí)驗(yàn)中可發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶液濃度為12wt%時(shí)，形態(tài)較好.因此，認(rèn)為12wt%是HPMCAS進(jìn)行靜電紡絲的最佳實(shí)驗(yàn)濃度.

當(dāng)供給電壓為12 kV時(shí)(見(jiàn)圖1a、e、i)，纖維中均帶有紡錘體結(jié)構(gòu)，表明12 kV的電壓不能提供足夠的電場(chǎng)力將噴射細(xì)流充分拉伸成纖維.當(dāng)電壓升至15 kV時(shí)(見(jiàn)圖1b、f、j)，纖維中的紡錘體結(jié)構(gòu)變少.但從直徑分析來(lái)看(見(jiàn)圖2b、f、j)，纖維較粗(364、463、529 nm)，表明纖維間仍存在一些粘連現(xiàn)象.這是由于雖然電場(chǎng)力作用逐漸加強(qiáng)能克服一定程度的表面張力，但15 kV所提供的電場(chǎng)力仍不能將溶液充分拉伸.隨著電壓繼續(xù)增大，纖維逐漸變細(xì)，紡錘體結(jié)構(gòu)消失，當(dāng)電壓為20 kV時(shí)(見(jiàn)圖1d、h)，纖維不再粘連，平均直徑為355～365 nm且標(biāo)準(zhǔn)偏差較小，表明該電壓能夠提供足以克服溶液表面張力和黏彈力的靜電場(chǎng)力，適于HPMCAS納米纖維的生成.因此，認(rèn)為20 kV是HPMCAS進(jìn)行靜電紡絲的最佳實(shí)驗(yàn)電壓.

當(dāng)接收距離為10 cm(見(jiàn)圖1a、f)和15 cm(見(jiàn)圖1b、e)時(shí)，纖維中具有少量紡錘體及粘連現(xiàn)象.這種現(xiàn)象的產(chǎn)生除與上述濃度和電壓因素有關(guān)外，還與距離有關(guān).帶電液滴被拉伸成纖維收集在接收板的過(guò)程中，伴隨溶劑的揮發(fā)與纖維的固化.當(dāng)接收距離較近，溶劑來(lái)不及完全揮發(fā)就沉積在接收板上，會(huì)造成纖維難以充分拉伸，即得到紡錘、粘連結(jié)構(gòu).隨著接收距離增加至20 cm(見(jiàn)圖1c、h、i)時(shí)，纖維變得較細(xì)且均勻(見(jiàn)圖2c、h、i)，表明此時(shí)纖維能夠得以充分拉伸.繼續(xù)增加紡絲距離至25 cm(見(jiàn)圖1d、g、j)時(shí)，纖維存在少量粘連現(xiàn)象且直徑較粗，分布不均勻(見(jiàn)圖2d、g、j).這是電場(chǎng)力隨距離增加而相對(duì)減小的緣故.通常，一定電壓可以提供一定的靜電場(chǎng)力以供液滴在一定距離內(nèi)進(jìn)行充分拉伸.距離逐漸增加，對(duì)液滴充分拉伸所需的靜電場(chǎng)力應(yīng)當(dāng)隨之增加，如果靜電場(chǎng)力保持不變，則小液滴難以實(shí)現(xiàn)充分拉伸.此時(shí)，纖維出現(xiàn)粘連、直徑增大的現(xiàn)象.由此可見(jiàn)，20 cm是HPMCAS進(jìn)行靜電紡絲的最佳實(shí)驗(yàn)距離.