李芮蝶 朱雪莉 陳鑫

摘要：乳腺癌是女性最常見的癌癥之一，其中三陰乳腺癌（TNBC）作為其特殊亞型，具有發(fā)病年齡早、復(fù)發(fā)率高、早期轉(zhuǎn)移率高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點，由于缺乏相應(yīng)的雌、孕激素受體及明確的分子靶點，傳統(tǒng)的內(nèi)分泌及靶向治療對其均不敏感，引起全球?qū)W者越來越多的關(guān)注。隨著一些藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)，結(jié)合三陰乳腺癌的高免疫原性及特殊的生物學(xué)異質(zhì)性，免疫治療及新型靶向治療前景可觀。本文就TNBC分型及藥物治療作一綜述，以期為TNBC患者臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：三陰乳腺癌;亞型;藥物治療;靶向治療;免疫治療

中圖分類號：R737.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.013

文章編號：1006-1959（2020）05-0040-05

Abstract：Breast cancer is one of the most common cancers in women. Among them， triple negative breast cancer （TNBC） is a special subtype of breast cancer. Corresponding estrogen and progesterone receptors and clear molecular targets， traditional endocrine and targeted therapies are not sensitive to it， causing more and more attention from scholars worldwide. With the discovery of some drug action targets， combined with the high immunogenicity and special biological heterogeneity of triple negative breast cancer， immunotherapy and new targeted therapies have promising prospects. This article reviews the TNBC classification and drug treatment， with a view to providing reference for clinical treatment of TNBC patients.

Key words：Triple negative breast cancer;Subtype;Drug therapy;Targeted therapy;Immunotherapy

乳腺癌（breast cancer）是一種異質(zhì)性疾病，包含不同生物學(xué)特性的亞型，有著獨(dú)特的治療及預(yù)后特點[1]。據(jù)全球癌癥（GLOBOCAN）統(tǒng)計，2018年約有210萬新診斷的女性乳腺癌病人，占婦女癌癥病例總數(shù)的1/4[2]。乳腺癌已成為全球性健康問題，而三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）亞型約占10%～20%，且與其不良預(yù)后等特點相關(guān)[3]，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，也是全球?qū)е掳┌Y相關(guān)性死亡的主要原因，其在發(fā)展中國家的死亡率最高，是女性惡性腫瘤死亡率最高的癌癥。TNBC絕大部分屬于浸潤性導(dǎo)管癌（約占95%），還有少部分屬于浸潤性小葉癌（<2%）、鱗狀細(xì)胞化生癌（<1%）、梭形細(xì)胞化生癌、腺樣囊性癌、典型/不典型髓樣癌等[4]。TNBC根據(jù)表面分子標(biāo)志物表達(dá)差異細(xì)分為各個亞型，各亞型的侵襲性、復(fù)發(fā)性等特點均有差異，是女性乳腺癌的一種特殊亞型，表現(xiàn)為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，Her2）均呈陰性，好發(fā)于brca基因突變者、年輕非裔美國女性，侵襲性較強(qiáng)[5]。目前關(guān)于三陰乳腺癌分子基因、發(fā)病機(jī)制、亞型分類、新型靶點、治療療效預(yù)測指標(biāo)等方面的研究逐漸增多，本文就TNBC分型、藥物治療方面作一綜述，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 TNBC分型

TNBC是一種高度異質(zhì)性疾病，其并非只含有單一的特性，而是由不同組織生物學(xué)特點的種群組合而成，最早的系統(tǒng)命名由Lehmann BD等[6]采用DNA測序方法將其分為6種亞型：基底樣亞型：BL1、BL2，免疫調(diào)節(jié)型（MI），間葉細(xì)胞型（M），間葉干細(xì)胞樣型（MSL），腔內(nèi)雄激素受體（LAR）亞型，其中BL1亞型與DNA損傷修復(fù)及細(xì)胞周期改變有關(guān)，可能對鉑類敏感;BL2亞型與生長因子信號通路、糖酵解及糖異生途徑有關(guān);M型與MSL型主要與細(xì)胞運(yùn)動與分化、腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞生長因子調(diào)節(jié)有關(guān)，另與上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）密切相關(guān)，前者對PI3K/mTOR通路抑制劑敏感，后者表現(xiàn)出酪氨酸激酶抑制劑敏感;LAR型表現(xiàn)出對AR抑制劑比卡魯胺和PI3K抑制劑不同程度的敏感性。免疫調(diào)節(jié)型的免疫治療敏感性高，對PD-1/PD-L1抑制劑、腫瘤疫苗等表現(xiàn)出更為敏感的特性。Burstein MD等[7]采用DNA、RNA譜重新進(jìn)行了分類，分別為腔內(nèi)雄激素受體型、間充質(zhì)型、基底樣免疫抑制型、基底樣免疫激活型，其中基底樣免疫激活型預(yù)后最好，而基底樣免疫抑制型預(yù)后最差，且TNBC中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）與預(yù)后療效相關(guān)。因此，基底樣免疫抑制型及基底樣免疫激活型的預(yù)后意義受到臨床關(guān)注，但尚未發(fā)現(xiàn)與臨床相關(guān)的TIL閾值。此外，三陰癌亞型與部分組織學(xué)類型關(guān)聯(lián)緊密，且通過單細(xì)胞基因組學(xué)分析得出，在某些腫瘤灶中常見到多種亞型混合甚至同時出現(xiàn)4種亞型[8]，更能說明TNBC的高度異質(zhì)性，為該病的治療提出了更精準(zhǔn)性及更高的個體化指導(dǎo)指南。

2藥物治療

2.1新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC） ?術(shù)前新輔助化療可達(dá)到縮小原發(fā)病灶大小、降低腫瘤期別、使符合手術(shù)適應(yīng)證，提高手術(shù)保乳率，此外還能預(yù)先評估腫瘤對化療的敏感性，得到腫瘤的化療信息，且可達(dá)到對微小轉(zhuǎn)移灶的清除[9]。有研究顯示[10]，新輔助化療后90%的患者出現(xiàn)腫塊的縮小，30%的患者甚至達(dá)到完全緩解。但新輔助化療推遲了手術(shù)時間，增加了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，部分對化療耐藥患者無病生存期（disease-free survival，DFS）縮短。近年來研究證明，病理完全緩解率與三陰癌新輔助化療的預(yù)后聯(lián)系緊密。Masuda H等[11]研究發(fā)現(xiàn)，BL1型NAC后病理完全緩解率最高（52%），而BL2最低（0）。由于缺乏明確的分子靶點，細(xì)胞毒性治療仍是目前治療TNBC的首選，而新輔助化療也逐漸成為TNBC的主要治療方案。

2.1.1蒽環(huán)/紫杉類藥物 ?研究顯示[12]，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療TNBC的臨床總有效率約為60%。對于轉(zhuǎn)移性TNBC患者，ESMO指南推薦使用單藥序貫療法[13]，而在臨床用藥上脂質(zhì)體阿霉素因其毒副反應(yīng)小而備受重視。白蛋白紫杉醇（nab-P）是一種將紫杉醇嵌入白蛋白內(nèi)的新型化療藥物，減少過敏反應(yīng)的同時能在腫瘤內(nèi)有較高的藥物濃度。Untch M等[14]在表阿霉素與環(huán)磷酰胺序貫應(yīng)用基礎(chǔ)上分別加nab-P與溶劑型紫杉醇，前者比后者pCR增加了9%，但其研究未顯示生存率OS的改善情況。蒽環(huán)/紫杉類藥物仍然是TNBC的一線用藥，但需要更多的研究來提高化療耐受性、研究耐藥機(jī)制及發(fā)現(xiàn)優(yōu)越的化療藥物的新型結(jié)合，減少新輔助化療后的殘余病灶。

2.1.2鉑類藥物 ?鉑類藥物作用于細(xì)胞周期使DNA發(fā)生交聯(lián)斷裂最終引起細(xì)胞凋亡。Sikov WM等[15]探討了鉑類在新輔助化療下的療效，結(jié)果顯示卡鉑藥物的加入使得乳腺組織中pCR從46%增長到60%（P=0.0018），腋窩pCR從41%增長到54%（P=0.0029），說明在乳腺癌患者中使用鉑類藥物的優(yōu)越性，但該研究中約20%患者因不能耐受毒副反應(yīng)而未能順利完成療程。陳曉越[16]通過比較新輔助化療TP及TAC方案后的TNBC患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療TP的患者cCR率、pCR率均高于TAC方案治療的患者，且可有效降低不良反應(yīng)率，證明TP方案用于新輔助化療有一定的療效。Tutt A等[17]研究表明，鉑類能增加TNBC新輔助化療的pCR，但可能會增加化療毒副反應(yīng)。因此，鉑類與TNBC新輔助化療確切關(guān)系還需要更多臨床數(shù)據(jù)實驗進(jìn)一步驗證。

2.1.3吉西他濱/卡培他濱 ?G/X是一種抗代謝藥物，作用于特異性細(xì)胞周期，阻止從G期向S期轉(zhuǎn)化，活化后與多種代謝中間產(chǎn)物共同抑制核糖核苷酸還原酶，主要抑制DNA合成，在多種實性惡性腫瘤療效確切[18]。多項研究表明吉西他濱在晚期TNBC中療效較好，單藥臨床緩解率達(dá)15%～20%，若聯(lián)合蒽環(huán)、紫杉類等化療藥物總緩解率可提高至20%～79%，但毒性反應(yīng)也會增加[19]。Minckwitz GV等[20]研究指出，G/X是治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移TNBC的臨床二線用藥。Masuda N等[21]研究指出，卡培他濱在新輔助化療未取得pCR的患者中獲益。Marangoni E等[22]以TNBC新輔助化療后的殘留病灶建立PDX模型，驗證了卡培他濱對60% PDX有效，但在5-FU基礎(chǔ)上加用卡陪他濱后療效反而降低。另一方面，臨床上出現(xiàn)越來越多對吉西他濱耐藥的情況，有研究從分子層面發(fā)現(xiàn)miRNA608、miRNA145與耐藥性有關(guān)[23]，但仍缺少大量研究證實，因此研究者們逐漸將重點放在對卡培他濱耐藥的機(jī)制分析，從基因?qū)用嫣接懩退帣C(jī)制。

2.2靶向治療

2.2.1 DNA修復(fù)通路 ?①BRCA1基因：BRCA1是人類乳腺惡性腫瘤中的抑癌基因，通過多種途徑參與TNBC發(fā)生發(fā)展，其中重要的途徑包括BRCA1基因隨機(jī)突變導(dǎo)致相關(guān)受體缺失及相關(guān)通路改變。BRCA1基因的主要作用是通過修復(fù)突變的雙鏈DNA，基因突變導(dǎo)致相關(guān)通路修復(fù)途徑改變。據(jù)統(tǒng)計，伴BRCA1、BRCA2突變的個體分別有57%、49%終身患癌的風(fēng)險[24]。有研究報道[25]，發(fā)病機(jī)制與遺傳改變、血管比發(fā)生、基底膜血管灌注等有關(guān)，但這以上方面仍需要大量研究證實。②聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）：PARP是修復(fù)單鏈DNA的一種關(guān)鍵酶，BRCA基因突變細(xì)胞可作為代償?shù)腜ARP1通路信號活躍。近年來許多學(xué)者提出了PARP抑制劑對BRCA基因突變的TNBC患者敏感的假說并予以驗證。Isakoff SJ等[26]對維尼帕尼（PARPI）和單用抗腫瘤藥物替莫唑胺（TMZ）治療TNBC患者的臨床療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示PARPI對于BRAC突變患者療效更好，指出PARPI與化療藥物以及靶向藥物的合用將會是未來研究熱點。

2.2.2 PI3K-AKT-mTOR通路 ?該通路參與細(xì)胞的增殖、代謝、運(yùn)動調(diào)節(jié)等，主要通過特定配體或生長因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合啟動該通路，常在乳腺癌中被過度激活，增加通路抑制劑對TNBC治療的可能性[27]。Kim SB等[28]研究隨機(jī)將mTNBC患者分為AKT抑制劑ipatasertib組與紫杉醇組，標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后，AKT抑制劑ipatasertib組中位PFS明顯改善，但出現(xiàn)3級腹瀉（23%）及中性粒細(xì)胞比值下降（10%）。Xu S等[29]研究表明，在基底樣乳腺癌體內(nèi)模型中使用雙抑制劑mTOR抑制劑MK-8669和AKT抑制劑MK-2206聯(lián)用可抑制腫瘤生長。

2.2.3免疫檢查點抑制劑 ?①PD-1/PD-L1與CTLA-4通路：腫瘤細(xì)胞體內(nèi)兩種信號通路檢查點呈免疫抑制狀態(tài)，調(diào)控外周耐受，免疫打擊力度減少，促進(jìn)腫瘤生長，且通路阻斷劑可誘導(dǎo)早期更多的T淋巴細(xì)胞的活化增殖。Tomioka N等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L高表達(dá)組中OS及DFS均短于PD-L低表達(dá)組，說明在高表達(dá)PD-L可能是TNBC腫瘤檢查的抑制劑靶點。②TGF-β通路：正常情況下TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控正常細(xì)胞的發(fā)育生長，而在乳腺癌患者尤其是TNBC患者中可見該通路的改變。而Akhurst RJ等[31]研究報道，TNBC與腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移侵襲等相關(guān)的信號通路TGF-b的表達(dá)增加有關(guān)，TNBC中CIP2A-BP通過阻斷PI3K/AKT的信號通路，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2、MMP9等的磷酸化，減少體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)降解活動，從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移侵襲。

2.2.4其它潛在作用靶點及藥物 ?NOTCH信號參與細(xì)胞的增殖分化并調(diào)節(jié)生長凋亡的平衡，有研究顯示[32]，約13%的TNBC異種移植模型中，NOTCH 1、2、3相關(guān)結(jié)構(gòu)域突變，導(dǎo)致對γ分泌酶抑制劑敏感增加，說明NOTCH信號改變可能影響TNBC亞型的敏感性。JAK2/STAT3也參與TNBC的信號通路，與轉(zhuǎn)錄激活蛋白參與信號傳導(dǎo)，共同參與細(xì)胞的生長存活。Balko JM等[33]對新輔助化療前后TNBC患者相關(guān)基因組拷貝數(shù)變化進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療后TNBC患者中的基因組結(jié)構(gòu)仍殘留腫瘤耐藥細(xì)胞，且JAKs擴(kuò)增在接受新輔助化療的TNBC患者中較未接受治療者活躍，可能為TNBC新輔助化療中用藥提供突破點。這些基因改變的數(shù)據(jù)，也可能間接預(yù)測TNBC中標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療的耐藥機(jī)制。

2.3新內(nèi)分泌治療

2.3.1雄激素受體AR ?雄激素屬于類固醇核受體家族成員，與ER、PR類似，在正常乳腺及大部分乳腺癌中均有表達(dá)，其中在生殖器官中表達(dá)最高。2015年美國ASCO年會上報道的一項Ⅱ期臨床研究MDV3100-11確立了AR拮抗劑恩雜魯胺（ENZA）治療晚期AR表達(dá)陽性TNBC的治療作用，說明AR抑制劑在AR表達(dá)陽性的TNBC治療中的前景廣闊[34]。另有研究證明[35]，雄激素聯(lián)合雌激素拮抗劑比單用他莫昔芬者可以更好的療效。在TNBC雌激素信號通路中尋找關(guān)鍵靶點，可為臨床探尋TNBC的有效靶向治療提供理論依據(jù)。

2.3.2其他 ?GnRH是一種能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖的激素，GnRH肽類似物能與其受體靶向結(jié)合，阻礙下游通路傳導(dǎo)，從而顯著阻礙TNBC癌細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移。其他一些激素受體包括黃體生成素釋放激素受體LHRH和生長激素釋放激素等可能作為TNBC的潛在靶點，Seitz S等[36]對阿霉素結(jié)合的LHRH-激動劑類似物（AEZS-108）的療效與安全性進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示藥物對腫瘤有明顯抑制作用，而單獨(dú)阿霉素治療的療效并不顯著，提示偶聯(lián)物結(jié)合加強(qiáng)對TNBC具有殺傷作用，但關(guān)于相關(guān)新型內(nèi)分泌靶點的還有待進(jìn)一步研究。

2.4腫瘤免疫治療 ?腫瘤免疫治療通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，打破免疫抑制從而控制或清除腫瘤。細(xì)胞毒性藥物治療后殘余的子灶可能隨時會發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，TNBC的高度異質(zhì)性及相關(guān)基因的多突變性導(dǎo)致抗原活性高及免疫系統(tǒng)活躍，而打破機(jī)體腫瘤免疫耐受、激活機(jī)體免疫殺傷力是當(dāng)前TNBC免疫治療的主要方法。

2.4.1 TNBC疫苗 ?樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗的強(qiáng)大殺傷力表現(xiàn)為抗原呈遞能力激活大量免疫活性T細(xì)胞。研究顯示[37]，采用DC疫苗的HER2陰性患者較對照組腫瘤明顯縮小，且pCR明顯高于對照組。腫瘤睪丸抗原（CTA）屬于免疫原性特異性蛋白，目前研究的蛋白質(zhì)疫苗主要有HER2、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶等，但研究尚處于臨床試驗階段[38]，仍需大量研究進(jìn)一步探索特殊亞型及開發(fā)抗癌疫苗。

2.4.2過繼性T細(xì)胞 ?過繼性T細(xì)胞治療是將具有抗腫瘤效應(yīng)的T細(xì)胞從患者體內(nèi)提取到體外培養(yǎng)擴(kuò)增，再回輸至患者體內(nèi)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。因其特殊性可以不受免疫逃脫的影響以及傳統(tǒng)治療方式的限制[39]，因此成為TNBC的新型免疫治療希望性較大。

2.5中醫(yī)藥治療 ?在中醫(yī)學(xué)上乳癌屬于“乳巖”范疇，病因、病理變化復(fù)雜不清，對于TNBC的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。黃羚等[40]從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)角度將TNBC患者分為氣虛型、陰虛型和血瘀型三大類。鄭巧等[41]將TNBC患者分為四個證型，在NCCN指南統(tǒng)一的AC化療方案基礎(chǔ)上加用疏肝益腎方，結(jié)果顯示疏肝益腎方對于不同證型均具有調(diào)節(jié)作用，且可正向增強(qiáng)免疫抗腫瘤作用，發(fā)揮對TNBC患者免疫調(diào)控及生活質(zhì)量的影響。中醫(yī)治療講究辨證治療及辨證思維，這與腫瘤個體化治療理念一致，也說明了中醫(yī)在腫瘤的綜合治療有不可或缺的地位。

3總結(jié)

TNBC是一種高異質(zhì)性的惡性腫瘤，其亞型與部分組織學(xué)類型關(guān)聯(lián)緊密，隨著對不同亞型的臨床病理特征及治療的研究發(fā)現(xiàn)其預(yù)后情況存在較大差異。目前TNBC的臨床治療進(jìn)展迅速，治療模式已由單一模式逐漸豐走向精準(zhǔn)治療，其中新輔助化療作為治療TNBC的主要方法，尤其是早期TNBC患者預(yù)后較好;蒽環(huán)/紫杉類藥物、鉑類藥物、吉西他濱/卡培他濱藥物可縮小病灶，提高藥物緩解率，但存在一定局限性;免疫靶向方面，DNA修復(fù)通路、PI3K-AKT-mTOR通路、其它潛在作用靶點及藥物將在治療TNBC發(fā)揮作用，但作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究;新內(nèi)分泌治療及腫瘤免疫治療也有望成為TNBC的新型免疫治療方法;中醫(yī)藥在治療TNBC有其獨(dú)特優(yōu)勢，采用辨證治療不同亞型，對改善患者預(yù)后具有重要意義。

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收稿日期：2019-12-05;修回日期：2019-12-12

編輯/杜帆