范力文 楊海堂 韓軻 姚烽 趙洋 高文 趙珩

肺癌是世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung canceron-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%[1]。胸膜播散是晚期NSCLC的一個特殊亞群，預(yù)后較差，有4.5%～7.5%的NSCLC患者有此病癥[2-3]。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會的建議，將胸膜播散在第7版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中由T4改到了M1a，第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)與其保持一致[4-6]。胸膜播散可分為2種類型，包括惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)和惡性胸膜結(jié)節(jié)(malignant pleural nodules，MPN)，MPN可根據(jù)結(jié)節(jié)數(shù)目多少分為局限性MPN和彌漫性MPN[7-8]。胸膜播散患者生存率較低，中位生存時間僅8個月，5年生存率小于2%[3]。

根據(jù)《NCCN肺癌指南》，化學(xué)治療(化療)或靶向治療是Ⅳ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而Ⅳ期則是肺癌手術(shù)的禁忌證[1, 3]。根據(jù)第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，胸膜播散和寡轉(zhuǎn)移的分期分別為M1a和M1b，前者預(yù)后好于后者[9]。同時，寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者可以從原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除中獲益[1]。胸膜播散患者的荷瘤水平低于寡轉(zhuǎn)移患者，因此我們推測胸膜播散患者可以和寡轉(zhuǎn)移的患者一樣從手術(shù)治療中獲益。另一方面，對于外科醫(yī)師來說，將原發(fā)腫瘤和播散的胸膜結(jié)節(jié)完全切除在技術(shù)上是不困難的。

到目前為止，對于如何治療在手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)胸膜播散的NSCLC患者尚無統(tǒng)一共識。NSCLC伴發(fā)胸膜播散代表了一系列連續(xù)變化的病程狀態(tài)，不僅可以表現(xiàn)為單個MPN或少量MPE，也可以發(fā)展為廣泛播散的MPN及大量的MPE。雖然這些表現(xiàn)都屬于胸膜播散，但它們的腫瘤負(fù)荷并不相同。近年來，有報道[2, 7-8, 10-12]稱腫瘤切除對NSCLC伴胸膜播散患者的預(yù)后有好處。同時，隨著電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)的不斷進步，其術(shù)后疼痛時間和住院時間均較標(biāo)準(zhǔn)開胸手術(shù)短，并發(fā)癥發(fā)生率也更低，可能會改善胸膜播散患者的手術(shù)結(jié)果[13]。綜上，手術(shù)治療NSCLC合并胸膜播散的價值仍存在較大爭議[14]。

本研究通過回顧性研究，旨在分析NSCLC術(shù)中意外診斷為胸膜播散患者的臨床病理學(xué)特點及其預(yù)后。

資料與方法

一、 資料收集

收集2011年1月至2015年12月上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院NSCLC手術(shù)患者的臨床資料。在排除術(shù)前評估有胸膜播散或遠處轉(zhuǎn)移可能性的患者后，研究納入術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)胸膜播散，且體力活動狀態(tài)評分(performance status，PS)為0～2分的患者。所有患者經(jīng)胸膜結(jié)節(jié)冰凍病理和/或胸腔積液細胞學(xué)檢查確診為胸膜播散?；€特征包括性別、診斷年齡、吸煙史、PS等，數(shù)據(jù)由專業(yè)人員從電子病歷中提取。NSCLC分期按第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)評估。在此引入最佳分期的概念，因為并不是每名患者都有完整的病理分期，如有病理分期則優(yōu)先使用，反之則以臨床分期代替[4]。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院研究倫理審查委員會批準(zhǔn)。

二、 術(shù)前檢查

所有患者在術(shù)前1個月內(nèi)進行全面評估，包括體格檢查、常規(guī)實驗室檢查、血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA-125、NSE、cyfra21-1、SCC-Ag)檢測，以及胸部CT、肺功能、超聲心動圖和心電圖檢查。經(jīng)腦部磁共振成像(MRI)、腹部CT或超聲及全身骨掃描排除遠處轉(zhuǎn)移。必要時行正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)和胸腔積液細胞學(xué)檢查。

三、 手術(shù)方法

手術(shù)醫(yī)師根據(jù)患者情況選擇后外側(cè)切口或胸腔鏡切口。當(dāng)最初進胸探查時發(fā)現(xiàn)胸膜結(jié)節(jié)或胸腔積液時，進行冰凍切片檢查或胸腔積液細胞學(xué)檢查以確定胸膜轉(zhuǎn)移。然后，外科醫(yī)師根據(jù)各自經(jīng)驗、認(rèn)知和患者的情況，選擇不同的手術(shù)方法，包括胸膜結(jié)節(jié)活檢、原發(fā)腫瘤切除(楔形切除、肺段切除、肺葉切除或全肺切除等)伴或不伴淋巴結(jié)取樣、系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃、全胸膜切除、胸膜結(jié)節(jié)切除或電灼術(shù)。

四、 輔助治療及隨訪

所有患者接受4～6個周期的含鉑類藥物輔助化療或一線靶向治療(具有敏感突變的患者)。部分局部進展或遠處轉(zhuǎn)移的患者在放療科進行放射治療(放療)。輔助治療均在術(shù)后1個月開始。

隨訪方案參照NCCN指南[1]進行，所有患者均行胸部CT和腹部超聲檢查。此外，必要時根據(jù)醫(yī)師的要求進行腦部MRI和全身骨掃描。當(dāng)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移時，進行二線化療或靶向治療。

總生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)是本研究的主要終點。OS定義為從手術(shù)之日起到死亡或最后一次隨訪之日；PFS定義為從手術(shù)之日起到首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或最后一次隨訪之日。本研究的隨訪截止日期為2018年1月31日。患者的信息通過電話詢問或門診復(fù)診記錄獲得。

五、 統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、 臨床病理學(xué)特征及手術(shù)情況

在排除36例術(shù)前診斷為胸膜播散的患者以及失訪的患者后，共納入160例患者，年齡30～75歲；其中71例(44.4%)患者僅行胸膜結(jié)節(jié)活檢(活檢組)，89例(55.6%)行原發(fā)腫瘤切除術(shù)(切除組)。在切除組中，有42例(47.2%)行亞肺葉切除(6例肺段切除，36例楔形切除)，41例(46.1%)行肺葉切除，6例(6.7%)行擴大切除；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃40例，淋巴結(jié)采樣23例。在整個隊列中，29例(18.1%)患者在術(shù)中發(fā)現(xiàn)MPE。35例(21.9%)患者為局限性MPN，119例(74.4%)患者為彌漫性MPN。病理類型包括腺癌137例(85.6%)，其他23例(14.4%)；活檢組和切除組均以腺癌為主。按最佳分期來說，T2和N2的患者最多，分別占51.3%和43.1%。兩組患者術(shù)中和術(shù)后均無嚴(yán)重并發(fā)癥及術(shù)后死亡發(fā)生。

160例患者的臨床資料、手術(shù)情況、病理學(xué)檢測結(jié)果及其分組資料比較詳見表1和表2。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果表明：兩組患者的平均年齡、性別構(gòu)成、原發(fā)腫瘤部位、吸煙史、PS、新輔助治療、輔助治療、手術(shù)入路、病理學(xué)類型的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；切除組腫瘤顯著小于活檢組(P=0.004)。兩組MPE和MPN病例的占比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)；與活檢組比較，切除組手術(shù)時間和術(shù)后住院時間較長(P=0.000，P=0.008)，術(shù)中出血量大者占比高(P=0.002)；兩組患者術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物和最佳N分期的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002，P=0.001)。

此外，部分病例接受了針對靶向治療的基因檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變率為56.1%(60/107)，其中19號外顯子缺失突變35例，21號外顯子858密碼子點突變25例，20號外顯子插入突變1例；間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排占比19.0%(12/63)。

表1 納入患者的臨床資料及分組比較

表2 手術(shù)情況、病理學(xué)檢測結(jié)果及分組資料比較

二、 新輔助治療與輔助治療

有9例患者接受了含鉑類藥物的新輔助化療，其中2例與EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)序貫給藥，1例聯(lián)合新輔助放療。輔助治療方面，130例(81.3%)患者接受含鉑類藥物化療作為一線治療，其中3例接受EGFR-TKIs序貫給藥。共27例患者接受EGFR-TKIs作為一線治療，包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、?？颂婺?凱美納)以及ALK-TKI藥物克唑替尼(賽可瑞)。出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)進展后，開展二線化療或靶向治療。其中15例具有EGFR敏感突變及T790M突變的患者，在原EGFR-TKIs耐藥后接受奧希替尼(AZD9291/泰瑞莎)治療。有53例患者接受放療以局部控制或治療遠處轉(zhuǎn)移。

三、 生存與預(yù)后

總體來說，患者中位PFS和OS分別為13個月和41個月；3、5年無進展生存率分別為13.2%和5.8%，3、5年總生存率分別為56.1%和28.8%。

1. 生存比較

切除組和活檢組患者的中位PFS(95%CI)分別為19.0(14.7～23.3 )個月和 10.0(8.0～12.0)個月， 中位OS(95%CI)分別為48.0( 41.5～54.5 )個月和33.0( 25.0～41.0)個月；生存分析結(jié)果顯示：切除組PFS和OS 明顯優(yōu)于活檢組 (P=0.000) (圖1、2)。切除組3、5年無進展生存率均高于活檢組(20.8%vs3.2%，10.8%vs0)，3、5年總生存率的比較結(jié)果相似(分別為67.8%vs41.0%，37.7%vs18.2%)。

2. 手術(shù)方式、MPE、MPN及靶向治療與生存的關(guān)系

在切除組中，接受亞肺葉切除患者的5年總生存率和中位OS(95%CI)分別為45.6%和51.0(33.6～68.4)個月，接受肺葉切除和擴大切除患者的5年總生存率和中位OS(95%CI)分別為29.1%和48.0(39.9～56.1)個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.34)；但切除組5年總生存率和OS均優(yōu)于活檢組(P=0.000，P=0.003)。另外，接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和未切除淋巴結(jié)患者的中位OS分別為48.0個月和 49.0個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.29)。

對有無MPE患者的生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，中位OS分別為21.0個月和47.0個月(P=0.001)。然而，無論是組內(nèi)或亞組分析，局限性與彌漫性MPN患者的生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義，中位OS分別為46.0個月和 39.0個月(P=1.0)。接受靶向治療患者與未接受靶向治療患者的生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，中位OS分別為51.0個月和 25.0個月(P=0.001)。

3. 預(yù)后的預(yù)測因子

單因素和多因素分析結(jié)果表明：輔助靶向治療、無MPE、T1/T2期和N0期是OS的獨立預(yù)測因子；而輔助化療、原發(fā)腫瘤切除、腫瘤大小≤3 cm、無MPE、T1/T2期和N0期是PFS的獨立預(yù)測因子(表3、4)。

圖1 切除組與活檢組術(shù)后總生存率比較

圖2 切除組與活檢組術(shù)后無進展生存率比較

表4 預(yù)后因素的多因素分析

討 論

根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)第7版肺癌TNM分期，將胸膜播散劃分為Ⅳ期(M1a)。Ⅳ期NSCLC患者5年生存率僅有2%[1, 15]，M1a患者的中位OS為9.5～11.5個月[9, 16]。因此，此分期的患者預(yù)后較差，原則上不適合外科手術(shù)干預(yù)。然而，在臨床上，外科醫(yī)師常面臨術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)胸膜播散的情況，往往是因為術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)或因缺乏組織學(xué)證據(jù)而無法證實的疑似胸膜結(jié)節(jié)。在這種情況下，外科醫(yī)師必須決定停止手術(shù)或繼續(xù)手術(shù)。近年來，有報道稱原發(fā)腫瘤切除術(shù)對NSCLC伴胸膜播散患者的生存有利[2, 7- 8, 17]。此外，隨著VATS的不斷進步，與標(biāo)準(zhǔn)開胸手術(shù)相比，胸腔鏡具有的術(shù)后疼痛時間短、住院時間短、并發(fā)癥少等優(yōu)點將進一步改善了手術(shù)患者的預(yù)后[13]，可能使得胸膜播散患者能從手術(shù)中獲益。綜上，NSCLC伴胸膜播散患者的外科治療價值值得進一步探究。

胸膜播散的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)代表了一系列廣泛的疾病狀態(tài)，從單個轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)或少量MPE到累及心包和膈肌的彌漫性MPN伴大量MPE。這些狀態(tài)的腫瘤負(fù)荷是不同的。一方面，隨著高分辨率CT和PET的應(yīng)用，大部分病程較晚的胸膜播散病例可以在術(shù)前確診，較早期的胸膜播散可能會遺漏。另一方面，根據(jù)《NCCN肺癌指南》，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶對M1b期寡轉(zhuǎn)移患者的生存是有益的[1]，既然M1a的分期比M1b更早，那么M1a的患者同樣可能從手術(shù)中獲益。因此，嚴(yán)格篩選較早期的胸膜播散患者接受手術(shù)治療，可能有利于他們的遠期生存。一項329例NSCLC合并胸膜播散患者的研究[8]顯示，接受大體完全切除的患者與更好的生存相關(guān)。此外，Shen等[15]對公共數(shù)據(jù)庫7 321例M1a期NSCLC患者進行了回顧性研究，其中接受原發(fā)腫瘤切除患者的OS明顯優(yōu)于開胸探查組或單純轉(zhuǎn)移性腫瘤切除組(P<0.001)。Ren等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前確診的MPN患者相比，術(shù)中發(fā)現(xiàn)的MPN患者可能屬于相對早期，手術(shù)預(yù)后明顯優(yōu)于術(shù)前確診的MPN患者。此外，與僅接受胸膜結(jié)節(jié)活檢的患者相比，接受大體完全切除(包括原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié))的局限性MPN患者的5年生存率明顯更高[11-12]。

根據(jù)文獻報道[2, 7- 8, 10-12, 17-19]，胸膜播散患者的OS及3、5年總生存率分別為15～52個月及25.2%～69.2%、16.0%～42.7%。此外，接受原發(fā)腫瘤切除的胸膜播散患者的OS及3、5年總生存率分別為20～64個月及45.8%～82.9%、31.4%～42.7%，而接受單純活檢胸膜播散患者的OS及3、5年總生存率分別為7～35個月及11.8%～41.7%、0～19.5%。我們的結(jié)果與這些臨床研究相似，OS為41.0個月，3、5年總生存率分別為56.0%和28.7%。本研究切除組的OS及3、5年總生存率分別為48.0個月及67.8%、37.7%，活檢組分別為33.0個月及41.0%、18.2%?？梢娂词故腔顧z組的生存結(jié)果也比以前的臨床數(shù)據(jù)(2%)好，這一結(jié)果有力地支持了上述觀點，即術(shù)中意外胸膜播散可能比術(shù)前診斷出的胸膜播散患者屬于相對較早的階段[1, 9, 15-16]。

另一個預(yù)后較好的原因可能是與輔助治療，特別是靶向治療有關(guān)。在胸膜播散過程中，癌細胞通過臟層胸膜直接播散到胸膜腔或通過血行轉(zhuǎn)移至全身，因此需要系統(tǒng)性輔助治療來提高患者生存。EGFR-TKIs或ALK-TKIs等靶向治療已成為具有敏感EGFR突變或ALK重排的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療方案[1, 20]。在我們的研究中，大多數(shù)患者(160例中的148例，92.5%)接受了輔助化療。共107例患者進行了EGFR基因檢測，其中60例(56.1%)發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變；63例患者進行ALK檢測，其中12例(19.0%)發(fā)現(xiàn)ALK重排。在147例已知經(jīng)過靶向治療的患者中有90例(61.2%)使用TKIs治療。術(shù)后接受靶向治療患者的生存率明顯高于未接受靶向治療的患者(OS為51.0個月和25.0個月，P<0.001)。此外，OS明顯長于PFS(41個月和13個月)，這提示了輔助治療顯著延長了腫瘤復(fù)發(fā)后的生存時間。因此，靶向治療與預(yù)后顯著相關(guān)，近年來胸膜播散患者總生存率的提高可能得益于靶向藥物的開發(fā)和廣泛應(yīng)用[8]。

在手術(shù)方式上，有47例(52.8%)患者行肺葉切除或擴大切除，42例(47.2%)行亞肺葉切除。兩組間生存率雖然無統(tǒng)計學(xué)差異，但是亞肺葉切除組的生存數(shù)據(jù)較好?？紤]到亞肺葉切除創(chuàng)傷更小，可能是更合適的選擇。在以前的一些研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[7, 12, 15, 17-19]。但是，Sawabata等[21]研究得到了不同的結(jié)果，其顯示大體完全切除與開胸探查患者生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.8)。Okamoto等[2]和Ohta等[22]都提出，接受全肺切除術(shù)患者比接受局部切除患者的生存率要差得多。然而，Iida等[8]進行的一項研究提出了另一種觀點：接受大體完全切除患者的生存率明顯高于不完全切除(P=0.009)和僅開胸探查的患者(P<0.001)；此外，接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃患者與未接受清掃患者的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.29)。Ren等[18]研究表明，系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除和全胸膜切除術(shù)對生存率沒有顯著影響。綜上所述，在胸膜播散患者中關(guān)于淋巴結(jié)及腫瘤的切除范圍仍在爭議之中，需要進一步探究。目前可將手術(shù)干預(yù)看作是減瘤手術(shù)，作為多學(xué)科治療的一個環(huán)節(jié)。

單因素和多因素分析表明，輔助靶向治療、無MPE、N0期和T1/T2期是胸膜播散患者生存的獨立預(yù)測因子。其他研究報道了與我們相似的預(yù)后因素[7, 10, 18, 23]，但值得注意的是，原發(fā)腫瘤切除是一個重要的有益預(yù)后因素，但在本研究中結(jié)果為陰性，可能是由于樣本量有限所致。本研究中原發(fā)腫瘤切除患者與單純活檢患者的生存率確實存在較為顯著的差異。此外，N0期也是一個重要的獨立預(yù)后因素[24]。其他研究同樣支持N0期患者的預(yù)后明顯優(yōu)于高N分期的患者[2, 19, 25]。因此，低N分期的胸膜播散患者可能是適合接受手術(shù)治療的亞群。外科醫(yī)師在術(shù)中意外遇到胸膜播散可以行淋巴結(jié)采樣送冰凍病理學(xué)檢測，根據(jù)結(jié)果考慮是否手術(shù)切除原發(fā)腫瘤。

本研究的主要局限性來源于回顧性分析和單中心。另外，用于比較的兩組患者在腫瘤大小、MPE狀態(tài)、MPN程度、N分期等方面存在差異。但我們認(rèn)為選擇偏倚是難以避免的，因為外科醫(yī)師在做抉擇時更傾向于選擇腫瘤較小、惡性胸水較少、胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較少、N分期較低的患者進行腫瘤切除。再者，有限的切除和缺少系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃不能為最終的病理分期提供足夠的信息，尤其是N分期的誤差會較大。然而，與其他研究相比[2, 12, 19, 21]，本研究的時間窗相對較短且較新，所有患者無論是原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶或胸水均經(jīng)過病理學(xué)檢查證實為胸膜播散。今后應(yīng)開展大樣本多中心隨機臨床試驗，以驗證NSCLC合并胸膜播散患者手術(shù)治療的有效性。

綜上所述，術(shù)中診斷為胸膜播散的NSCLC患者可通過手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和多學(xué)科輔助治療獲益，特別是靶向治療。輔助靶向治療、無MPE、低T分期、低N分期患者預(yù)后較好。在可行的情況下，楔形切除術(shù)可能是更合適的選擇，盡管不同手術(shù)方式之間生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。