車翀

【受訪專家】? 周榮富??南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師、副教授、博士。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)血栓與止血學(xué)組委員、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)血栓與止血專委會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)血管專業(yè)委員會(huì)血管生物學(xué)組委員、江蘇省免疫學(xué)會(huì)血液免疫專業(yè)委員會(huì)委員、江蘇省血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)血栓與止血學(xué)組委員、江蘇省血友病診療專家組副組長(zhǎng)、美國(guó)血液學(xué)會(huì)及國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)會(huì)員。擅長(zhǎng)治療各種類型的貧血、白細(xì)胞減少、各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤、出血性疾?。ㄈ缪巡?、各種血小板減少性疾?。┡c血栓性疾病。門診時(shí)間：周一、周四下午

昏暗的地下室中，當(dāng)面對(duì)行刑隊(duì)的槍口，14歲的英俊少年阿列克謝難免回憶起他那富裕、榮耀卻又充滿痛苦的童年。無(wú)法控制的出血，隨時(shí)有生命危險(xiǎn)，這位1904年8月12日出生的沙皇俄國(guó)太子牽扯了沙皇尼古拉二世與亞歷山德拉皇后太多的擔(dān)憂與精力。當(dāng)阿列克謝6周時(shí)發(fā)生第一次肚臍出血，亞歷山德拉皇后絕望地意識(shí)到源于家族的不幸流入了羅曼諾夫王朝。這份不幸源于她的外婆——漢諾威王朝維多利亞女王，一位開(kāi)創(chuàng)了“維多利亞時(shí)代”的女杰，“日不落”帝國(guó)的開(kāi)創(chuàng)者，一位血友病基因攜帶者，歐洲“皇室病”的開(kāi)端。

血友病在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)作為皇室病而被人熟知，自維多利亞女王起，這種遺傳病隨著王室間的近親通婚，被幾乎散布至每一個(gè)歐洲王室家族，“傳男不傳女”，血友病對(duì)于那個(gè)年代繼承王位的男性繼承人的打擊是巨大的，這不可避免地影響了歷史的走向。阿列克謝太子的病情讓醫(yī)生束手無(wú)策，而成日的祈禱也不能為沙皇與皇后帶來(lái)一絲絲好消息，這兩位并不算智慧的統(tǒng)治者不可避免地滑向了“怪力亂神”的神秘主義深淵，迷信巫術(shù)、言靈、降神……當(dāng)“妖僧”拉斯普京用催眠以及某些不知名的方法緩解了阿列克謝的癥狀時(shí)，沙皇一家給予了這位“神棍”匪夷所思的巨大權(quán)力與信任。自1907年進(jìn)入宮廷至1916年死于刺殺，拉斯普京憑借沙皇夫婦的信任與愚昧禍亂俄國(guó)宮廷9年，極大地?cái)_亂了俄國(guó)的內(nèi)政，當(dāng)沙皇夫婦沉溺于對(duì)拉斯普京的信任中時(shí)，不但是平民，甚至那些對(duì)王朝忠心耿耿的貴族也十分憤怒，當(dāng)國(guó)外戰(zhàn)場(chǎng)上屢遭失敗之后，內(nèi)憂外困的沙皇俄國(guó)不可避免地崩潰了，沙皇一家也于1918年7月16日被革命者處決于葉卡捷琳堡。如果說(shuō)俄國(guó)的崩潰是“資本主義鏈條薄弱環(huán)節(jié)”的脆弱性使然，那阿列克謝太子的血友病至少將它的崩潰提前了十余年。

值得慶幸的是，隨著檢測(cè)手段、藥物干預(yù)手段的發(fā)展，幾乎可以說(shuō)每一位接受了治療的患者都比曾經(jīng)的沙俄皇太子要更加幸福，如今的患者不用再求助于祈禱、催眠，也不用在絕望中等待某次出血取走自己的生命。讓我們認(rèn)識(shí)、關(guān)注這種相對(duì)有名的罕見(jiàn)病，關(guān)注“玻璃人”的群體。

出了故障的血液，難以凝固的生命

結(jié)痂，止血，在我們看來(lái)是受了傷以后“自然而然”“天經(jīng)地義”的一個(gè)過(guò)程，對(duì)于血友病患者來(lái)說(shuō)大抵是一種奢望。

起初，人們并沒(méi)有懷疑問(wèn)題出在血液本身。易出血、難止血更直觀的理解是血管更容易被破壞、更通透容易漏出血液，向這個(gè)方向的研究一直在“死胡同”中打轉(zhuǎn)。直到19世紀(jì)末，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)血友病患者的凝血速度要顯著低于正常人，才讓人們把目光轉(zhuǎn)移到有缺陷的血液上來(lái)。

我們會(huì)看到的結(jié)痂、止血僅僅是表象，而背后發(fā)揮作用、完成這一切的是人體非常重要的一個(gè)生理機(jī)制——凝血過(guò)程。血液在體內(nèi)呈液態(tài)流淌，承載著我們的生命，而如果組織、血管發(fā)生了損害，我們便需要血液盡快凝結(jié)，封堵住傷口，這便需要凝血系統(tǒng)的激活?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，凝血過(guò)程是一個(gè)多種因子、蛋白逐級(jí)激活的過(guò)程，而這個(gè)過(guò)程正常狀態(tài)下非?？焖佟⒀该?，學(xué)者們十分形象地將其稱為“凝血瀑布學(xué)說(shuō)”。雖然缺乏最根本的數(shù)學(xué)模型，這種學(xué)說(shuō)仍然只是假說(shuō)，但不妨礙我們發(fā)現(xiàn)如果其中某些環(huán)節(jié)的中間物質(zhì)出現(xiàn)了異常，這個(gè)聯(lián)級(jí)反應(yīng)便根本無(wú)法推進(jìn)下去，患者自然也就無(wú)法凝血。

到了1937年，兩位哈佛大學(xué)的醫(yī)生率先從人血漿中分離出抗血友病球蛋白（凝血因子Ⅷ），而大部分血友病患者的體內(nèi)這種蛋白的水平極低甚至不存在。研究證明缺乏這一凝血因子正是導(dǎo)致血友病凝血障礙的直接原因。至此，人類發(fā)現(xiàn)血友病的部分真相了。正當(dāng)全世界都在為這一發(fā)現(xiàn)驚嘆時(shí)，阿根廷卻注意到了另一個(gè)現(xiàn)象：一個(gè)血友病患者的血液竟然可以糾正另一個(gè)血友病患者的凝血障礙，反之亦然。毫無(wú)疑問(wèn)，兩份缺失了同樣物質(zhì)的異常血液，不可能實(shí)現(xiàn)兩位患者的相互治愈，由此他大膽猜測(cè)可能存在另外一種與抗血友病球蛋白無(wú)關(guān)的凝血異常。1952年，醫(yī)生在一位5歲血友病男童史蒂芬·克里斯默斯（Stephen Christmas）的血液樣本中發(fā)現(xiàn)，他的抗血友病球蛋白水平卻完全正常，反而是另一種未知蛋白質(zhì)（凝血因子Ⅸ）的水平異于常人。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)這種類型的血友病患者也存在一定比例。隨著更加完善的凝血機(jī)制研究，人們發(fā)現(xiàn)了大致的凝血機(jī)制和參與其中的重要物質(zhì)，這些凝血因子被用羅馬數(shù)字命名，其中影響血友病的兩種凝血因子分別被命名為凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ，也就是患者和醫(yī)生口中常提到的“8因子”“9因子”，相對(duì)應(yīng)的兩種血友病被命名為A型血友病和B型血友病。

凝血因子本質(zhì)是一種蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源于基因模板的轉(zhuǎn)錄、翻譯，結(jié)合明顯的遺傳性與性別遺傳差異，專家們很快就發(fā)現(xiàn)問(wèn)題出現(xiàn)在基因?qū)用?，而且與性染色上的基因有關(guān)，也就是說(shuō)，這種病與人的性別有關(guān)。該病的基因就位于細(xì)胞中的X染色體上。男性的性染色體是XY型，于是會(huì)發(fā)病。而女性的性染色體是XX，病變的X染色體被另外一條健康的X染色體所代償，所以并不發(fā)病。但是盡管她個(gè)人不發(fā)病，但這條有病變的染色體會(huì)繼續(xù)遺傳下去，遺傳給她們的子女。在下一代中，男性中有1/2的人會(huì)發(fā)病，而她們的女兒中又有1/2的人成為血友病的基因攜帶者，于是就會(huì)繼續(xù)向下遺傳，這就是伴性遺傳病的遺傳規(guī)律。

值得注意的是，在總數(shù)并不多的血友病患者中，有近1/3并不是來(lái)源于遺傳，這種就是突變型的血友病。這種患者的發(fā)現(xiàn)較為困難，大都是在診斷出疾病后回顧其家系沒(méi)有找到血友病基因的攜帶，提前發(fā)現(xiàn)的主要途徑還是依賴于產(chǎn)檢。

由艱難求生，到尋求生活質(zhì)量

沒(méi)有人想過(guò)達(dá)摩克利斯之劍每日高懸的生活，但在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，血友病患者只能拖著病痛的身軀去等待隨時(shí)到來(lái)的死神。在有效的輸血治療被使用之前，大多數(shù)患者在年幼時(shí)期就因?yàn)樯眢w重要器官的出血（腦出血等）而死亡，幸存的患者通常也面臨著關(guān)節(jié)反復(fù)出血導(dǎo)致的殘疾，并且隨時(shí)存在被某次受傷奪取生命的風(fēng)險(xiǎn)，哪怕那些養(yǎng)尊處優(yōu)的貴族，也難逃壯年離世的命運(yùn)，沒(méi)有辦法可以改變他們的命運(yùn)。幸運(yùn)的是，醫(yī)生們從未停止治療血友病的努力。

其實(shí)治療的思路非常樸素：缺什么，補(bǔ)什么?；颊唧w內(nèi)缺少特定的凝血因子，而健康人的血液中肯定有，那么輸注血漿至少能夠緩解一時(shí)之需。實(shí)驗(yàn)室有效的，在患者自發(fā)性出血后的輸血確實(shí)加快了患者的凝血。但是患者長(zhǎng)期缺失大量的凝血因子，若僅靠輸全血或新鮮冰凍血漿，即使輸入機(jī)體無(wú)法承受的血液量，也不能滿足患者對(duì)凝血因子的需求。時(shí)至1960年，人類已經(jīng)能將動(dòng)物送入近地軌道，但血友病患者的預(yù)期壽命仍只有11歲。

曙光出現(xiàn)在1965年，朱迪斯·普爾（Judith Pool）博士發(fā)現(xiàn)了“冷沉淀”，她的研究表明冰凍血漿融解時(shí)頂層的沉淀物中含有豐富的凝血因子Ⅷ，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓人們第一次可以輸注足夠的凝血因子Ⅷ來(lái)控制嚴(yán)重的出血，甚至實(shí)施外科手術(shù)也成為可能。20世紀(jì)70年代，人們?cè)诶涑恋砦锏幕A(chǔ)上研制出了更神奇的凝血產(chǎn)品——濃縮凝血因子。這些可以在家中保存、任意使用的凍干粉末狀濃縮物變革了血友病的護(hù)理，使患者不再依賴醫(yī)院，預(yù)期壽命也開(kāi)始接近普通人群。但是，隨著血源性傳染疾病的增多，當(dāng)時(shí)很多血友病患者都因?yàn)椴话踩难褐破放c頻繁輸血受害。后來(lái)的研究則改變了這一點(diǎn)。20世紀(jì)80年代中末期的時(shí)候，讓血漿制取的濃縮因子更安全的方法找到了。人們采用加熱或化學(xué)處理的方法來(lái)使類似HIV的病毒失去活性。這些方法的使用再一次改善了血友病治療的前景。到了20世紀(jì)90年代初，由基因工程（重組體）制造的濃縮凝血因子終于在市場(chǎng)上出現(xiàn)了。這種生產(chǎn)方式類似“借雞下蛋”，就是將產(chǎn)生“8因子”與“9因子”的基因轉(zhuǎn)染到質(zhì)粒中，使其感染大腸桿菌，這樣的大腸桿菌就會(huì)在體內(nèi)合成“8因子”和“9因子”，進(jìn)行提純后就可以給人使用，這基本杜絕了血源性感染的可能性。

目前的患者基本都需要在出血后或是定期接受凝血因子注射，每周往返數(shù)次醫(yī)院甚是不便，這主要是因?yàn)槟蜃拥陌胨テ诓⒉婚L(zhǎng)，在血液中只能持續(xù)一段時(shí)間。延長(zhǎng)凝血因子的半衰期便成了一個(gè)重要的研究方向。目前國(guó)外的制藥公司已經(jīng)研制出了基因修飾后的凝血因子?！罢５摹?因子是8～12小時(shí)，基因修飾的可以延長(zhǎng)到18～19小時(shí)，最長(zhǎng)的可以延長(zhǎng)到42～46小時(shí)?！?因子正常半衰期是24小時(shí)，國(guó)外最長(zhǎng)可以延長(zhǎng)到106小時(shí)，”周主任介紹道，“這減少了患者的注射周期與頻率。目前國(guó)內(nèi)還未上市相關(guān)產(chǎn)品，主要都在臨床實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中。”非凝血因子藥物也是一個(gè)選擇，比如2018年末在國(guó)內(nèi)上市的艾美賽珠單抗，“這種單克隆抗體可以繞過(guò)‘8因子，將‘9因子與‘10因子結(jié)合在一起然后激活，這樣即使患者‘8因子缺乏，仍然可以依賴藥物激活后續(xù)的凝血過(guò)程，使凝血途徑進(jìn)行下去?！边@種療法目前對(duì)于血友病產(chǎn)生抑制物的并發(fā)癥控制很好，同時(shí)主要是皮下注射，注射周期也更長(zhǎng)，減少了患者許多痛苦與不便。

可以說(shuō)，如果從小及時(shí)發(fā)現(xiàn)就接受預(yù)防性的治療，并且后續(xù)保持規(guī)范治療、監(jiān)測(cè)，血友病患者的預(yù)期壽命已從多年前的不足20歲上升到與正常人無(wú)異。得益于藥物的發(fā)展，血友病患者保持運(yùn)動(dòng)能力、遠(yuǎn)離殘疾，像正常人一樣運(yùn)動(dòng)、工作都已成為可能。

由正常地生活，到可能被治愈

人們一刻也沒(méi)有放棄攻克血友病的想法與努力。近20年，專家們將治愈血友病的希望寄托在快速發(fā)展的基因技術(shù)上。

血友病的“根”出在基因上，專家們?cè)?0世紀(jì)80年代就準(zhǔn)確地定位了病變的基因，也知道將什么基因?qū)牖颊唧w內(nèi)可以有治療效果，也具備了進(jìn)行基因編輯的手段和方法，針對(duì)基因的治療很可能實(shí)現(xiàn)一勞永逸的成果。但是，早期的進(jìn)展并不樂(lè)觀。

基因治療的主要載體是腺相關(guān)病毒，通過(guò)基因修飾的病毒進(jìn)入人體轉(zhuǎn)染目標(biāo)細(xì)胞，使治療基因代替病變的基因發(fā)揮作用，類似“送一位健康的工人去生產(chǎn)線上替換病倒的工人”。當(dāng)病毒載體攜帶著基因進(jìn)入人體，它對(duì)于機(jī)體來(lái)說(shuō)就是“異物”，如果量過(guò)大，會(huì)引起機(jī)體強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，受到免疫系統(tǒng)的打擊。而低劑量的治療雖然能避免免疫反應(yīng)，但也很難發(fā)揮足夠的效果。問(wèn)題的焦點(diǎn)很明確：找到一個(gè)合適的劑量，既能躲過(guò)免疫系統(tǒng)攻擊，又能使凝血因子水平大為提高。轉(zhuǎn)機(jī)來(lái)自意大利北部的帕多瓦，當(dāng)?shù)匾晃荒行詳y帶的一個(gè)突變基因讓他可以生成正常水平12倍的“9因子”。如果使用這個(gè)基因，病毒載體可以減少4倍！針對(duì)“9因子”缺乏的血友病B的基因治療研究順利地進(jìn)行了，利用這個(gè)方法Spark公司開(kāi)發(fā)了基因療法SPK-9001，在最初接受治療的4名患者體內(nèi)升高的凝血因子Ⅸ水平維持了7～22周，如果接受傳統(tǒng)替代療法，在同樣的時(shí)間段內(nèi)他們將需要接受100多次輸液來(lái)補(bǔ)充凝血因子！2016年9月，SPK-9001獲得了FDA突破性療法認(rèn)定。

針對(duì)血友病A的基因治療相對(duì)困難一些，造成“8因子”生成異常的編碼基因格外“大”，用作載體的腺相關(guān)病毒無(wú)法承載足夠“大”的治療基因，研究一度陷入困境。好在經(jīng)過(guò)15年的努力，研究人員終于通過(guò)剪切掉治療基因中不必要的部分，將它縮小到能夠加載到病毒載體中的程度，相關(guān)的臨床研究終于有所進(jìn)展。至今，國(guó)際上已有至少6個(gè)研究小組報(bào)道了血友病基因治療臨床試驗(yàn)，在病毒載體、靶細(xì)胞選擇、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型及臨床治療試驗(yàn)方面取得了突破性進(jìn)展。

但是，基因治療的進(jìn)展離攻克血友病還有很長(zhǎng)一段路要走。目前的臨床研究主要針對(duì)成人患者，兒童患者的問(wèn)題還有待研究解決。其次，腺相關(guān)病毒作為載體優(yōu)勢(shì)明顯，但其本身要求患者不能存在特異性抗體，即不能發(fā)生過(guò)腺相關(guān)病毒感染，“雖然沒(méi)有具體統(tǒng)計(jì)，但這種感染發(fā)生率并不低，這部分有抗體的患者如何接受基因治療也是需要研究的”。除此以外，副作用、遠(yuǎn)期安全性，也都是需要進(jìn)一步觀察與評(píng)估的?！斑€有一個(gè)問(wèn)題就是價(jià)格極為高昂，”周主任說(shuō)道。目前國(guó)內(nèi)的基因治療全部都是免費(fèi)的研究性、實(shí)驗(yàn)性治療，僅有個(gè)別患者參與，費(fèi)用并不明朗?！斑M(jìn)入臨床運(yùn)用，至少早期的價(jià)格會(huì)維持相對(duì)高昂的水平?！?h3>援助+團(tuán)結(jié)， 關(guān)注罕見(jiàn)病群體

近十年來(lái)，我國(guó)的血友病防治工作局面的改變是明顯的?！拔覈?guó)血友病診療中心建設(shè)是從十年前起步的，當(dāng)時(shí)只有6家，后來(lái)逐漸發(fā)展到現(xiàn)在的120家左右，覆蓋了全部的一二線城市”，這對(duì)血友病患者的就診與就近治療意義十分重大?，F(xiàn)在更是在推進(jìn)治療、宣傳網(wǎng)絡(luò)進(jìn)入基層與社區(qū)，這將使基層以及偏遠(yuǎn)地區(qū)患者大大受益。目前血友病患者的藥物開(kāi)銷仍然不菲，但是隨著衛(wèi)健委對(duì)于罕見(jiàn)病的關(guān)注與醫(yī)保政策的傾斜，患者的負(fù)擔(dān)較以前大大減輕，“門診就診時(shí)按照輕中重分型給予不同的報(bào)銷額度，血友病患者住院報(bào)銷額度比較高，當(dāng)然不同省份之間還存在一定差異”。

但問(wèn)題仍然存在，周主任坦言，目前最大的困境仍然是就診率、發(fā)現(xiàn)率過(guò)低。20世紀(jì)80年代曾做過(guò)一次血友病普查，發(fā)現(xiàn)發(fā)病率2.73/10萬(wàn)人，以此推算目前國(guó)內(nèi)應(yīng)該有10萬(wàn)人左右的血友病患者。前年開(kāi)始，依托于各血友病診療中心開(kāi)展了全國(guó)范圍的血友病登記?！熬驮\自動(dòng)登記或個(gè)人主動(dòng)登記，這樣到2019年12月，登記不到2萬(wàn)名患者?！焙芏喟Y狀輕的患者被誤診、漏診，沒(méi)有得到及時(shí)的干預(yù)，而無(wú)癥狀的輕型患者更難發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致已登記與發(fā)現(xiàn)的血友病患者并不符合調(diào)查顯示的發(fā)病率數(shù)據(jù)，“這是相對(duì)危險(xiǎn)的。我們希望是通過(guò)5年左右的時(shí)間，促使全國(guó)患者基本完成登記，這樣我們與職能部門、慈善組織都可以知道具體有多少患者，每年的用藥量是多少，需要進(jìn)口多少、生產(chǎn)多少藥物，這樣各方可以更好地努力，合理規(guī)劃醫(yī)保使用和進(jìn)口藥物談判。有了這些數(shù)據(jù)就能制定比較好的政策，患者也會(huì)因此獲益?！?/p>

血友病患者與健康的我們不一樣，他們可能需要定期去接受注射，才能得到一些我們與生俱來(lái)的“生命因子”;血友病患者又與我們一樣，有著一樣的智慧與悲歡，分享著同樣的水與土。他們只是更加脆弱，生命更加“易碎”。我們可以做什么？也許是獻(xiàn)一次血，也許是成為志愿者，也許是轉(zhuǎn)發(fā)相關(guān)的知識(shí)，但更重要的，還是平等地對(duì)待。

（編輯? ? 王? ? 崠、王? ? 幸）