姚彥鵬 余小華 毛啟兄 白馬康珠 匡濤 梁有峰

856000 山南市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(姚彥鵬、余小華、毛啟兄、白馬康珠、匡濤、梁有峰)；230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(梁有峰)

冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)是指存在胸悶或胸痛癥狀的患者，行冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)檢查未發(fā)現(xiàn)主要冠狀動(dòng)脈存在明顯狹窄或阻塞性病變，但遠(yuǎn)端血管造影劑充盈延遲的一種現(xiàn)象[1]。目前有關(guān)CSF的機(jī)制尚未完全闡明，傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為冠狀動(dòng)脈微血管調(diào)節(jié)功能障礙、血清炎癥因子損傷血管內(nèi)皮功能以及炎癥可能在CSF發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2-3]。然而以往眾多研究對(duì)象多集中于非高原地區(qū)CSF患者，而對(duì)高海拔地區(qū)CSF發(fā)病的影響因素報(bào)道較少。本研究選取我國(guó)西藏高原地區(qū)行CAG檢查的藏族患者，分析低氧血癥對(duì)CSF的影響，以期為西藏高原低壓低氧地區(qū)CSF的防治提供循證支持。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為病例對(duì)照研究。連續(xù)選擇2018年3月至2019年3月山南市人民醫(yī)院心內(nèi)科因胸悶或胸痛等癥狀住院且初步擬診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的145例患者為研究對(duì)象，其中男性93例，女性52例，年齡39～72歲，平均(62.5±4.7)歲。所有入選患者均為同意行CAG檢查的高海拔地區(qū)原始居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：居住海拔低于3 000 m；CAG提示有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、畸形和痙攣，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成；有心臟瓣膜病、心肌病、急慢性心肺功能不全、結(jié)締組織病變、重癥感染性疾病、高血壓心臟病、肝腎功能不全、代謝性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病等病史；2個(gè)月內(nèi)有他汀類、抗血小板及糖皮質(zhì)激素等藥物治療史。本研究經(jīng)山南市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：snyy2018ky003)。所有入選患者均簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 一般資料收集

收集患者的性別、年齡、吸煙、高血壓和糖尿病病史、血壓水平，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。吸煙定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上，既往吸煙指戒煙已超過(guò)6個(gè)月，而正在吸煙符合吸煙定義而未戒煙。高血壓診斷依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[4]；血壓水平參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》進(jìn)行測(cè)量；糖尿病診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會(huì)于1999年提出的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

治療前采集患者血標(biāo)本，采集前禁食禁水12 h，晨間靜脈采血10 ml送檢驗(yàn)室。采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒，檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血糖、胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、尿酸、肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等；檢測(cè)并記錄紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RWD)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)；入院吸氧前抽取動(dòng)脈血檢測(cè)血?dú)夥治?，記錄氧分壓水?partial pressure of oxygen，PO2)。

1.4 彩色多普勒超聲檢查

于治療前進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行檢查并評(píng)估。計(jì)算心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)：左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVSD)，心臟舒張和收縮功能：E/A和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，并估測(cè)肺動(dòng)脈壓(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)；頸動(dòng)脈超聲評(píng)估頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)等。

1.5 CAG檢查和CSF評(píng)估

1.5.1 CAG檢查 所有患者檢查前24 h停用硝酸酯類藥物，由相同兩位有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)右橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈采用Judkins法穿刺血管完成CAG檢查。

1.5.2 CSF現(xiàn)象判定 采用CAG技術(shù)作為判斷CSF現(xiàn)象的方法，計(jì)算冠狀動(dòng)脈血流TIMI幀數(shù)(TIMI frame count，TFC)為目前常規(guī)診斷手段[5]。本研究采用校正的冠狀動(dòng)脈血流TFC(cTFC)計(jì)量冠狀動(dòng)脈血流速度，每支冠狀動(dòng)脈血流速度大于正常血流速度的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷CSF(冠狀動(dòng)脈平均血流速度>27幀)，在正常血流速度的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)則認(rèn)為冠狀動(dòng)脈血流正常[6]。為了保證血流評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和一致性，由兩名醫(yī)師依據(jù)CAG影像，按上述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)和記錄冠狀動(dòng)脈血流TFC，以判斷是否存在CSF現(xiàn)象。并據(jù)此將患者分為CSF組67例和冠狀動(dòng)脈血流正常組(對(duì)照組)78例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

CSF組與對(duì)照組患者的BMI、糖尿病病史和吸煙比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 CSF組和對(duì)照組的一般資料比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)

2.2 兩組臨床資料比較

CSF組與對(duì)照組患者的RBC、NLR、RWD、Hb、Cys-C、Hcy、尿酸、hs-CRP、PO2、SPAP和CIMT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 CSF組和對(duì)照組的臨床指標(biāo)比較

注：RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；RWD：紅細(xì)胞分布寬度；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計(jì)數(shù)；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Cys-C：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；PO2：氧分壓；PCO2：二氧化碳分壓；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVSD：左室收縮末期內(nèi)徑；SPAP：估測(cè)肺動(dòng)脈壓；CIMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

2.3 CSF影響因素的多因素logistic回歸分析

將吸煙、BMI、糖尿病、RBC、NLR、RWD、Hb、Cys-C、尿酸、Hcy、hs-CRP、PO2、SPAP和CIMT等因素作為自變量，以CSF為應(yīng)變量，采用多因素logistic回歸分析，分析提示吸煙史，RBC、NLR和RWD升高，PO2降低均是患者發(fā)生CSF的獨(dú)立相關(guān)因素(均為P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 CSF影響因素的多因素logistic回歸分析

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；RWD：紅細(xì)胞分布寬度；Hb：血紅蛋白；Cys-C：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；PO2：氧分壓；SPAP：估測(cè)肺動(dòng)脈壓；CIMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

2.4 動(dòng)脈PO2水平與CSF患者TFC的相關(guān)性分析

將CSF組患者的動(dòng)脈PO2水平與TFC進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示PO2與TFC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.497，P<0.001)。

2.5 PO2水平對(duì)CSF的診斷價(jià)值

采用ROC曲線分析PO2水平對(duì)CSF的診斷價(jià)值，結(jié)果提示ROC曲線下面積為0.758(95%CI：0.661～0.856，P<0.001)，當(dāng)PO2界值為47.62 mmHg時(shí)，診斷CSF的靈敏度為89.5%，特異度為79.6%，見(jiàn)圖1。

圖1 PO2水平預(yù)測(cè)患者CSF發(fā)生的ROC曲線

3 討論

本文研究的CSF是指在正常冠狀動(dòng)脈(CAG提示冠狀動(dòng)脈正?；颡M窄程度<40%)的情況下，發(fā)生冠狀動(dòng)脈末端血流灌注延遲的現(xiàn)象。CSF患者血流速度減慢可嚴(yán)重影響血液循環(huán)，致使患者出現(xiàn)靜息性胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀，甚至部分患者可發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征并誘發(fā)惡性心律失常、猝死等嚴(yán)重心血管不良事件[7-8]。早期研究發(fā)現(xiàn)，在接受CAG檢查的患者中，CSF現(xiàn)象的發(fā)生率并不一致，總體來(lái)說(shuō)在1%～7%之間不等[8-9]，而本研究中的CSF發(fā)生率高達(dá)46.2%，發(fā)生率明顯升高，可能與研究對(duì)象為高海拔人群有關(guān)，而既往多為平原人群。關(guān)于CSF現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制仍處于臨床研究階段，目前認(rèn)為其可能的機(jī)制之一是炎癥反應(yīng)[2， 10]。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF組患者與對(duì)照組比較，炎癥因子NLR、RWD、Cys-C、Hcy、尿酸和hs-CRP均有顯著差異，進(jìn)一步證實(shí)了炎癥反應(yīng)在CSF發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

以往眾多研究對(duì)象多集中于非高原地區(qū)患者，而有關(guān)我國(guó)西藏高海拔低氧低壓地區(qū)患者CSF的發(fā)病情況及影響因素報(bào)道甚少。本研究選取了我國(guó)西藏高原地區(qū)CSF患者，并與冠狀動(dòng)脈血流正常對(duì)照組進(jìn)行比較，分析發(fā)現(xiàn)CSF組與對(duì)照組患者的RBC、Hb、PO2和SPAP等有顯著差異，即RBC計(jì)數(shù)升高、Hb濃度增加、SPAP升高及入院時(shí)PO2降低可能參與了高原地區(qū)患者CSF的發(fā)生發(fā)展。亦有研究認(rèn)為，高原患者中高原紅細(xì)胞增多癥(high altitude polycythemia，HAPC)可能會(huì)導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)功能紊亂、血管內(nèi)皮功能障礙，而給予及時(shí)干預(yù)，有助于改善心血管疾病預(yù)后[11]。本研究進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，非高原地區(qū)患者發(fā)生CSF的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如吸煙、NLR和RWD等仍是高原地區(qū)患者發(fā)生CSF的影響因素。不同的是，RBC計(jì)數(shù)和PO2水平等是西藏高原地區(qū)患者發(fā)生CSF的獨(dú)立相關(guān)因素。考慮機(jī)制如下：低氧低壓是高原地區(qū)的環(huán)境特點(diǎn)，低氧刺激對(duì)血管平滑肌細(xì)胞直接產(chǎn)生作用，在低氧環(huán)境下細(xì)胞膜Na+-K+泵機(jī)制受到抑制，收縮閾值降低，低氧狀態(tài)下細(xì)胞膜Ca2+通透性增加，同時(shí)使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮依賴性舒縮因子的平衡。有研究認(rèn)為缺氧可誘導(dǎo)心肌組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2和9等蛋白的表達(dá)失衡，炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，引發(fā)胎兒心臟組織重構(gòu)[12]。因此本研究分析認(rèn)為，低氧血癥導(dǎo)致CSF發(fā)生的機(jī)制可能是炎癥反應(yīng)，在低氧時(shí)多種炎癥細(xì)胞、致炎癥細(xì)胞因子、化學(xué)介質(zhì)與粘附分子參與低氧血管重構(gòu)的過(guò)程，如低氧時(shí)機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目增多，人單核細(xì)胞趨化蛋白1、人巨噬細(xì)胞炎性蛋白2、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6等水平升高，而這些炎癥因子可導(dǎo)致多種血管細(xì)胞損傷，以及抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管活性物質(zhì)的反應(yīng)。另一方面，在長(zhǎng)時(shí)間缺氧狀態(tài)下，紅細(xì)胞代償性增多，增加了血液粘稠度，也可能促使了CSF的發(fā)生發(fā)展。本研究為進(jìn)一步探討PO2與TFC之間的關(guān)系，進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)PO2水平與TFC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.497，P<0.001)，應(yīng)用ROC曲線分析提示PO2水平對(duì)CSF具有很好的診斷價(jià)值(AUC=0.758，95%CI：0.661～0.856，P<0.001)。

本研究尚存在以下局限性：?jiǎn)沃行难芯?，樣本量較少，可能會(huì)制約研究結(jié)論的準(zhǔn)確性；納入的患者均為高原久居患者，可能存在其他未知影響因素，對(duì)結(jié)論也會(huì)造成影響。

高原缺氧性心血管病作為嚴(yán)重威脅高原人群健康的疾病之一，對(duì)其特殊病因、發(fā)病機(jī)制的深入研究，有助于解決此類疾病的核心問(wèn)題和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)疾病的防治有著重要的指導(dǎo)意義。雖然因我國(guó)西藏地區(qū)人口較少、介入檢查技術(shù)剛剛起步，本研究樣本例數(shù)相對(duì)偏少，但仍提示高原地區(qū)低氧環(huán)境造成動(dòng)脈PO2降低、RBC增多和RWD增加等可能與CSF發(fā)生相關(guān)，而動(dòng)脈PO2水平可預(yù)測(cè)高原久居患者CSF現(xiàn)象的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突：無(wú)