吳 萍，李 麗，項(xiàng)喜喜，蔡朝娜，樊笑霞，周 琳

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海 200003)

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，又稱噬血細(xì)胞綜合征，是由失控的免疫反應(yīng)過(guò)度激活后引起的疾病，病因復(fù)雜多樣，臨床上較為少見，病死率高[1]。其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查都有顯著的特點(diǎn)。本次病例報(bào)道分析1例由淋巴瘤誘發(fā)的噬血細(xì)胞綜合征，以提升對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)和了解。

1 臨床病例

1.1病例特征 患者，女，31歲，孕20周，G3P1，中期妊娠。于2018年4月1日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，在38.0～40.0 ℃波動(dòng)，伴畏寒、咳嗽。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)示三系輕度減低，C反應(yīng)蛋白升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)顯著升高，膽紅素輕度升高，清蛋白(ALB)27 g/L，尿常規(guī)示白細(xì)胞1+，余未見異常。2018年4月13日轉(zhuǎn)入本院感染科就診，查血常規(guī)示三系減低，膽紅素增高，肝酶增高，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)，D-二聚體明顯增高，鐵蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、三酰甘油均升高明顯。為明確診斷，進(jìn)一步查骨穿提示有核細(xì)胞增生活躍，噬血細(xì)胞1%～2%；骨髓流式未見明顯異常表型細(xì)胞，初步診斷為噬血細(xì)胞綜合征、低蛋白血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)待排、中度貧血、肝損傷等。入院后給予美能(復(fù)方甘草酸苷片)、思美泰(注射用腺苷蛋氨酸)保肝，舒普深(注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉)+他格適(替考拉寧)抗感染，更昔洛韋抗病毒，奧克護(hù)胃，同時(shí)補(bǔ)充人血ALB、血漿等，2018年4月18日起給予人免疫球蛋白20 g/L+甲強(qiáng)龍 60～80 mg控制炎癥治療后，患者體溫恢復(fù)正常。

1.2住院檢查 白細(xì)胞4.2×109/L，紅細(xì)胞3.22×1012/L，血紅蛋白99 g/L，血小板78×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白18.28 mg/L。血生化提示總膽紅素(TBIL)57.6 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)34.1 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)23.5 μmol/L,ALT 373 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)880 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)145 U/L,LDH 1 052 U/L，ALB 21 g/L,膽汁酸 70.4 μmol/L，甘膽酸29.25 mg/L，堿性磷酸酶306 U/L，鈣1.79 mmol/L，磷0.84 mmol/L。自身免疫性抗體均陰性。凝血功能：PT 18.9 s,APTT 45.4 s,D-二聚體>20 000 μg/mL,纖維蛋白降解產(chǎn)物 68.5 mg/L。甲胎蛋白120.70 μg/L，癌抗原125(CA125)101.30 U/mL，鐵蛋白>2 000 μg/L，維生素B121 476 pmol/L，降鈣素原20.10 ng/mL。血脂：三酰甘油3.32 mmol/L，總膽固醇2.22 mmol/L。

骨髓象(2018年4月16日):骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅比1.5∶1；粒系增生活躍，核輕度左移，紅系增生明顯活躍，分裂相可見，以中晚幼紅細(xì)胞增生為主，形態(tài)、比例未見明顯異常；巨系增生，血小板散在成簇可見，涂片見噬血細(xì)胞1%～2%。外周血可見桿狀核細(xì)胞比例稍增高。

凝血功能(2018年4月19日)：3P實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，D-二聚體>20 000 μg/L。查體神智清楚，仍有發(fā)熱，貧血貌，重度黃染，鞏膜黃染，雙下肢水腫，心率124次/分，其他無(wú)異常。

骨髓象(2018年4月20日)：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅比例1.0∶1，涂片中可見體積大，形似淋巴瘤異常細(xì)胞,見圖1A，核大畸形明顯，核仁大而明顯，細(xì)胞質(zhì)深染，有拖尾現(xiàn)象。粒系、紅系增生，形態(tài)比例未見明顯異常。巨系增生，血小板散在小簇少見。圖片中可見大量噬血細(xì)胞(占3%～5%),見圖1B。考慮淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞可能性大。

1.3治療過(guò)程 2018年4月20日，經(jīng)全院會(huì)診及上海市高危孕產(chǎn)婦中心會(huì)診意見，密切關(guān)注血液學(xué)相關(guān)改變，B超明確胎兒情況，先考慮治療噬血細(xì)胞綜合征，再考慮是否繼續(xù)妊娠或者引產(chǎn)。進(jìn)一步外周血查找破碎紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、CD25R,PET-CT明確病因。密切監(jiān)視血常規(guī)，DIC，肝功能，血培養(yǎng)，咽拭子培養(yǎng)，繼續(xù)丙球蛋白、地塞米松10 mg/(m2·d)，維生素K1，血漿治療，保肝、抗感染治療等。

2018年4月20日，建議患者復(fù)查骨穿以明確診斷，骨穿見大量噬血細(xì)胞，見淋巴瘤細(xì)胞，胞體較大，畸形明顯；患者有氣促、胸悶；B超顯示肝脾不大，肝功能衰竭(Child-C級(jí))，復(fù)查凝血顯示PT和APTT進(jìn)一步延長(zhǎng)，纖維蛋白原仍下降，繼續(xù)輸注血漿，補(bǔ)充人纖維蛋白原糾正DIC，并按淋巴瘤進(jìn)行化療，先加用VP-16、地塞米松10 mg/(m2·d)。若密切監(jiān)測(cè)肝功能、凝血、血常規(guī)無(wú)明顯加重，預(yù)期逐漸增加CTX、VCR等。再次告知患者家屬病情，后續(xù)治療需要使用大量化療毒性藥物，家屬及患者表示理解，同意目前治療，并表示必要時(shí)依據(jù)患者情況終止妊娠。2018年4月21-23日繼續(xù)地塞米松及VP-16方案治療，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血生化、血凝全套。肝酶、LDH較前明顯下降，體溫正常。PT和APTT進(jìn)行性延長(zhǎng)時(shí)間縮短，纖維蛋白原較前有所回升。ALB 19 g/L，血紅蛋白62 g/L。但纖維蛋白仍然低，凝血功能差，給予血清蛋白糾正低蛋白血癥，輸注血漿糾正凝血功能。2018年4月23日，夜間10：00起突發(fā)意識(shí)障礙，煩躁與嗜睡交替，訴頭痛、視物模糊、對(duì)答不切題、對(duì)光反射遲鈍，雙眼向左凝視，鞏膜及全身皮膚黃染。頸抵抗(+)，四肢不自主活動(dòng)，四肢肌張力輕度增高，雙足病理征(+)，血壓130/96 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率120次/分。無(wú)宮縮、無(wú)陰道流血、胎心好。急請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科、急救科、消化科會(huì)診。急查血常規(guī)2.0×109/L，血紅蛋白74 g/L，血小板計(jì)數(shù)36×109/L；血生化示TBIL 166.9 μmol/L，DBL 80.5 μmol/L，ALB 23 g/L，ALT 199 U/L，AST 214 U/L，GGT 79 U/L，LDH 1 637 U/L，葡萄糖5.0 mmol/L，鉀 3.28 mmol/L，鈣 1.85 mmol/L;凝血功能示PT 20.8 s，APTT 47.1 s，纖維蛋白原1.86 g/L,D-二聚體 36 840 μg/L,血氨103 μmol/L。血?dú)夥治鍪敬x性堿中毒，急診頭顱CT平掃未見明顯出血灶?？紤]肝性腦病導(dǎo)致代謝性腦病可能，同時(shí)急性腦缺血、短暫性腦缺血發(fā)作、淋巴瘤累及中樞等情況也不例外。治療上給予甘露醇脫水治療，補(bǔ)充ALB、利尿降顱壓、雅博司、精氨酸改善肝性腦病、補(bǔ)鉀、低分子肝素皮下注射等對(duì)癥治療?；颊咭归g可間斷入睡，但反復(fù)出現(xiàn)煩躁、瞻望等表現(xiàn)。2018年4月24日，患者仍神志模糊，情緒較昨夜平穩(wěn)，對(duì)光反射靈敏，鞏膜及全身皮膚黃染，四肢不自主活動(dòng)，四肢肌張力輕度增高，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，無(wú)惡心、嘔吐。治療上繼續(xù)甘露醇脫水、補(bǔ)ALB、利尿降顱壓、雅博司、精氨酸改善肝性腦病、補(bǔ)鉀、低分子肝素皮下注射等對(duì)癥治療，并暫?；?，患者仍反復(fù)出現(xiàn)煩躁、譫妄等癥狀?；颊呒覍?gòu)?qiáng)烈要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，告知患者家屬病情及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后，簽字出院，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。

注：A表示骨髓有核細(xì)胞；B表示噬血紅細(xì)胞。

圖1 骨髓象染色結(jié)果(×100)

2 討 論

原發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征是一種少見病，是常染色體隱性遺傳性疾病，主要見于嬰幼兒，90%為 2歲以下兒童。繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征以成人多見，由病毒、細(xì)菌、真菌、原蟲等感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥物等多種致病因素啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的活化機(jī)制所引起的一種反應(yīng)性疾病[2]。根據(jù)患者血常規(guī)三系減低，膽紅素增高、肝酶增高、PT及APTT延長(zhǎng)，D-二聚體明顯增高、鐵蛋白、LDH、三酰甘油均升高明顯，骨髓出現(xiàn)巨噬細(xì)胞等表現(xiàn)，患者噬血細(xì)胞綜合征診斷明確，但持續(xù)高熱2周余，病因仍不明確，感染尚未排除、原發(fā)病疾病有以下可能。(1)感染相關(guān)：患者主訴發(fā)熱前有畏寒，有咳嗽，降鈣素原28.18 ng/mL，血培養(yǎng)陰性，紅細(xì)胞沉降率正常，內(nèi)毒素、真菌D-葡聚糖正常，甲、乙、丙、丁、戊肝炎皆陰性，EB病毒陰性，抗巨細(xì)胞病毒IgG陽(yáng)性，HSV Ⅰ型IgG陽(yáng)性,巨細(xì)胞病毒DNA陰性。B超示肝脾無(wú)腫大，否認(rèn)疫水接觸史。(2)惡性腫瘤：患者第1次骨穿、流式均未查見相關(guān)血液系統(tǒng)疾病依據(jù)，第2次骨穿見大量巨噬細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞，可復(fù)查PET-CT、相關(guān)融合基因、基因突變、IgH、T細(xì)胞重排等明確病因。(3)自身免疫性疾?。夯颊邽橹心昱?，否認(rèn)既往有相關(guān)疾病病史，否認(rèn)有關(guān)節(jié)疼痛病史，感染科就診期間查自身免疫未見異常，不排除妊娠期內(nèi)、藥物等誘發(fā)噬血細(xì)胞綜合征可能。

本例患者為孕20周發(fā)熱2周起病，病情發(fā)展迅速，感染、自身免疫病證據(jù)均不足，有明顯的外周血三系減低，肝功能異常、凝血障礙、高鐵蛋白、高三酰甘油血癥、高乳酸脫氫酶和低纖維蛋白原表現(xiàn)，并根據(jù)骨髓涂片結(jié)果確診為噬血細(xì)胞綜合征合并淋巴瘤，使用VP-16加地塞米松方案進(jìn)行治療，但患者肝損傷嚴(yán)重，出現(xiàn)代謝性腦病，也并不排除淋巴瘤累及而導(dǎo)致精神癥狀，最終暫?；煵⒏鶕?jù)患者要求轉(zhuǎn)入地方醫(yī)院進(jìn)行治療。

噬血細(xì)胞綜合征是一種在骨髓、脾臟、淋巴結(jié)等造血組織中良性、反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞病，并伴有活躍的吞噬細(xì)胞現(xiàn)象。主要是NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞功能或者活性缺失導(dǎo)致組織細(xì)胞分裂和增殖的細(xì)胞因子失調(diào)[1]，組織學(xué)所見是網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)混合的淋巴組織細(xì)胞堆積，主要表現(xiàn)為T細(xì)胞功能缺陷，T細(xì)胞和單核細(xì)胞活性增強(qiáng)、高細(xì)胞因子血癥和選擇性細(xì)胞毒活性減低或者缺乏。NK細(xì)胞活力減低，CD3、CD4細(xì)胞減少，CD8增高。T細(xì)胞功能紊亂刺激巨噬細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，細(xì)胞免疫功能呈紊亂狀態(tài)，從而損傷器官組織[3]。

噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，早期骨髓象只有少量噬血細(xì)胞，內(nèi)吞噬的粒細(xì)胞和(或)紅細(xì)胞和(或)血小板細(xì)胞，極易遺漏，因此，懷疑噬血細(xì)胞綜合征常需要多部位多次骨穿，而且要求從事細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查的工作人員認(rèn)真查找噬血組織細(xì)胞，有足夠的責(zé)任心與耐心。骨髓找到吞噬的完整形態(tài)的有核細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板的噬血細(xì)胞可作為早期診斷的重要依據(jù)[1]。

臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，外周血二系或者三系減低，肝功能異常、凝血障礙、高鐵蛋白、高三酰甘油血癥、高乳酸脫氫酶和低纖維蛋白原，表現(xiàn)為脂類代謝、鐵蛋白代謝及凝血功能異常[4]。噬血細(xì)胞綜合征進(jìn)展快，預(yù)后差，病死率高，并且病因復(fù)雜，有 EB病毒、丙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)菌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓增生異常綜合征、腫瘤等，其中感染居多，以EB病毒和巨細(xì)胞病毒感染為多見，早期診斷并給予相應(yīng)的治療非常關(guān)鍵。

高鐵蛋白是由于巨噬細(xì)胞吞噬和消化大量紅細(xì)胞而分解產(chǎn)生大量血紅蛋白，血紅蛋白再進(jìn)一步被分解成鐵和珠蛋白，導(dǎo)致鐵蛋白增高[4]。三酰甘油增高則可能是巨噬細(xì)胞吞噬和消化白細(xì)胞分解釋放大量的三酰甘油所致[4]。噬血細(xì)胞綜合征導(dǎo)致肝損傷和肝功能障礙(如凝血因子合成減少)而導(dǎo)致PT/APTT時(shí)間延長(zhǎng)。纖維蛋白原降低除了與肝損傷有關(guān)，也與巨噬細(xì)胞分泌物質(zhì)使得血清纖溶酶原活化分解血液中纖維蛋白原有關(guān)。高LDH則與全身性的器官組織損壞有關(guān)[4]。

目前，公認(rèn)的噬血細(xì)胞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年修訂，符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條時(shí)可以診斷[5]。(1)分子診斷符合噬血細(xì)胞綜合征：目前已知的噬血細(xì)胞綜合征的相關(guān)致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發(fā)生病理性突變。(2)符合以下8條指標(biāo)中的5條：①發(fā)熱，體溫大于38.5 ℃，持續(xù)>7 d；②脾大；③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或者三系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;④高三酰甘油癥或者低纖維蛋白血癥，三酰甘油>3 mmol/L或者高于同齡人3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5 g/L或者低于同年齡3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;⑤在骨髓、脾臟、肝臟或者淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；⑥血清鐵蛋白升高，鐵蛋白≥500 μg/L;⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如;⑧可溶性白細(xì)胞介素-2受體升高。噬血現(xiàn)象不是診斷噬血細(xì)胞綜合征的充分必要條件。噬血細(xì)胞綜合征容易誤診，發(fā)病兇險(xiǎn)且病死率高，其治療一方面是誘導(dǎo)緩解，如使用VP-16聯(lián)合地塞米松治療，另一方面為根據(jù)病因進(jìn)行治療，防止復(fù)發(fā)，并積極治療并發(fā)癥，具有個(gè)體特殊性[5]。

3 結(jié) 論

噬血細(xì)胞綜合征為病因復(fù)雜，容易誤診、發(fā)病兇險(xiǎn)、且病死率較高的一類疾病。對(duì)出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、外周血兩系或者三系減低、高鐵蛋白、脂代謝和凝血功能障礙、使用抗菌藥物治療無(wú)效的患者，需要臨床檢驗(yàn)和醫(yī)護(hù)人員格外關(guān)注排除噬血細(xì)胞綜合征。對(duì)臨床從事細(xì)胞形態(tài)學(xué)的人員要求工作細(xì)致和責(zé)任心，發(fā)現(xiàn)外周血和骨髓中少量的吞噬細(xì)胞，對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行及時(shí)提示，使得患者盡早得到積極治療，減少組織器官的損傷，改善預(yù)后。