【摘 要】以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，以冰醋酸為溶劑，以氯氣、氯化氫為氯化劑進(jìn)行氯化合成2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，本方法簡(jiǎn)單實(shí)用，收率高，經(jīng)濟(jì)性好，對(duì)環(huán)境污染性小，生產(chǎn)成本低，易工業(yè)化。在給定反應(yīng)條件下，收率達(dá)到80%，產(chǎn)品經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)試，核磁確認(rèn)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)品純度≥99.5%

【關(guān)鍵詞】2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯;鄰氨基苯甲酸甲酯;合成

2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，英文名稱：methyl 2-amino-5-chlorobenzoate，CAS：5202-89-1 分子式：C8H8ClNO2 分子量：185.61，熔點(diǎn)：66-68℃，密度：1.311g/cm3，類白至淡黃色結(jié)晶，廣泛用于醫(yī)藥，染料、農(nóng)藥等中間體的合成。

1.合成路線

2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的主要合成路線主要有：

路線一：以鄰氨基-5-氯苯甲酸為原料，與甲醇進(jìn)行酯化【1，2】

路線二：以5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯或5-氯-2-硝基苯甲酸為原料進(jìn)行硝基還原?！?，4】

或者

路線三：以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料進(jìn)行5位氯化

（1）以次氯酸鈉或者次氯酸鈣為氯化劑【5】

（2）以氯氣、氯化氫為氯化劑【6】

本文以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，以氯氣、氯化氫為氯化劑進(jìn)行5-位氯化來(lái)合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，并對(duì)各反應(yīng)條件進(jìn)行試驗(yàn)優(yōu)化，研究簡(jiǎn)單實(shí)用收率高的合成方法。

2.實(shí)驗(yàn)部分

2.1 試劑與儀器

試劑：鄰氨基苯甲酸甲酯、冰醋酸、氯氣為工業(yè)品，氯化氫為實(shí)驗(yàn)室自制

儀器：DF- 101集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，BILN-W-8007 低溫恒溫槽

SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵，LC-10APL安捷倫液相色譜儀，

（一）實(shí)驗(yàn)步驟

鄰氨基苯甲酸甲酯50.0g、冰乙酸250g入1000ml反應(yīng)瓶，降溫至15℃，通入自制的干燥氯化氫14.5g，通入氯化氫時(shí)控制溫度15-20℃，通畢，攪拌20分鐘，接著緩慢通氯氣28.2g，控制通氯氣時(shí)溫度15-18℃，通畢，攪拌反應(yīng)30分鐘。取樣液相，鄰氨基苯甲酸甲酯≤5%

反應(yīng)完畢，加水250g，攪拌，有白色固體析出，過(guò)濾，烘干得7.5 g，經(jīng)核磁確認(rèn)為2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯，液相純度93.5%

濾液用濃氨水調(diào)PH值為4.0-4.5，析出類白至淡黃色結(jié)晶，室溫?cái)嚢?0min，抽濾，水淋洗得產(chǎn)品粗品，液相純度95.2%

粗品加正己烷200ml打漿3h，抽濾，烘干得類白至淡黃色固體49.1g，經(jīng)核磁確認(rèn)為2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，液相純度99.5%，熔點(diǎn)：66-68℃，收率約80%

3.產(chǎn)品表征

采用核磁共振譜圖對(duì)產(chǎn)品和雜質(zhì)進(jìn)行了表征

產(chǎn)品核磁檢測(cè)結(jié)果為：1HNMR（300M，CDCl3）：δ（ppm）3.88（s，3H，CH3），5.01（s，2H，NH2），6.72（d，1H，ArH），7.16（d，1H，ArH），7.54（s，1H，ArH）

與標(biāo)準(zhǔn)樣譜圖進(jìn)行比對(duì)，確認(rèn)為2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯。

雜質(zhì)核磁檢測(cè)結(jié)果為：1HNMR（300M，CDCl3）：δ（ppm）3.88（s，3H，CH3），5.01（s，2H，NH2），7.16（d，1H，ArH），7.54（s，1H，ArH）

確認(rèn)為2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯。

4.結(jié)果與討論

4.1 氯氣用量的選擇

氯氣用量的影響如表1

由于存在副反應(yīng)，氯氣用量1：1時(shí)，反應(yīng)不夠完全，而氯氣用量增大，副反應(yīng)產(chǎn)物2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯的生成也加大。由表1可見，氯氣與鄰氨基苯甲酸甲酯摩爾比為1：1.2時(shí)產(chǎn)品收率較理想，質(zhì)量也最好。

4.2 反應(yīng)時(shí)間

反應(yīng)時(shí)間的影響如表2

隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，2-氨基-3，5-二氯苯甲酸甲酯的生成量也加大，造成產(chǎn)品收率下降，質(zhì)量變差。經(jīng)實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)，我們選擇最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間為30min。

4.3 反應(yīng)溫度

反應(yīng)溫度的影響如表3

我們分別實(shí)驗(yàn)了15℃，25℃，35℃，確定了鄰氨基苯甲酸甲酯5-位氯化的最佳反應(yīng)溫度為15℃。

5.結(jié)論

本研究以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，以冰醋酸為溶劑，以氯氣、氯化氫為氯化劑進(jìn)行氯化合成2-氨基-5氯苯甲酸甲酯，經(jīng)過(guò)對(duì)各反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，收率達(dá)到80%，液相純度99.5%以上，成本經(jīng)濟(jì)可行，適合工業(yè)化，對(duì)環(huán)境污染性小。

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[4]HETERO RESEARCH FOUNDATION;PARTHASARADHI REDDY，Bandi;RATHNAKAR REDDY，Kura;MURALIDHARA REDDY，Dasari;JANAKIRAM REDDY，Maruthi;VAMSI KRISHNA，Bandi，PROCESS FOR PREPARING TOLVAPTAN INTERMEDIATES，Patent：WO2012/46244A1，2012-04-12

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作者簡(jiǎn)介：

關(guān)松健，女，從事有機(jī)合成研究，化工工程師，河北亞諾生物科技股份有限公司。

（作者單位：河北亞諾生物科技股份有限公司）