劉巖松 王迪 郝珍珠 郭慧文 樸星虎 方美善 王冰梅

[摘要] 缺血性心臟病是全世界發(fā)病率與死亡率最高的疾病，嚴(yán)重威脅人們的生命與健康。西洋參在治療心血管疾病中已經(jīng)有了較為廣泛的應(yīng)用，具有抗心肌細(xì)胞凋亡、心律失常、改善梗死后心室重構(gòu)、增強(qiáng)抗氧化酶活性等多種作用。關(guān)于西洋參主要有效成分對(duì)缺血性心臟病的保護(hù)作用研究較多，但作用機(jī)制尚不明確。本文通過(guò)綜述近年來(lái)西洋參主要活性成分治療缺血性心臟病的作用機(jī)制，從抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善血液循環(huán)、抑制氧化應(yīng)激等多種角度進(jìn)行論述，為西洋參治療缺血性心臟病提供依據(jù)，同時(shí)為進(jìn)一步多靶點(diǎn)、多層次地開(kāi)發(fā)應(yīng)用西洋參及組方提供參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 西洋參;缺血性心臟病;西洋參皂苷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（a）-0042-04

Research progress of Panax quinquefolium L. therapy for ischemic heart disease

LIU Yansong1 ? WANG Di1 ? HAO Zhenzhu1 ? GUO Huiwen1 ? PIAO Xinghu1 ? FANG Meishan2 ? WANG Bingmei1

1.School of Basic Medicine， Changchun University of Traditional Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun ? 130117， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine， China-Japan Friendship Hospital，Jilin University，Jilin Province， Changchun ? 130051， China

[Abstract] Ischemic heart disease is the disease with the highest morbidity and death rate in the world， which seriously threatens people′s life and health. Panax quinquefolium L. has been widely used in the treatment of cardiovascular diseases. It has many effects such as anti-apoptosis of myocardial cells， arrhythmia， improvement of ventricular remodeling after infarction， and enhancement of antioxidant enzyme activity. There are many studies on the protective effect of main active components of Panax quinquefolium L. on ischemic heart disease， but the mechanism is still unclear. This article reviews the mechanism of the main active ingredients of Panax quinquefolium L. in the treatment of ischemic heart disease in recent years， and expounds from a variety of perspectives， such as inhibiting myocardial cell apoptosis， improving blood circulation， and inhibiting oxidative stress. Based on this， it also provides reference value for further multi-target， multi-level development and application of Panax quinquefolium L. and the organization.

[Key words] Panax quinquefolium L.; Ischemic heart disease; American ginseng saponins

缺血性心臟病，又被稱為冠心病，是指因冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞，造成心肌供血不足、心肌缺氧及代謝障礙而導(dǎo)致的心臟疾病。據(jù)《柳葉刀》雜志研究報(bào)告顯示，從1990～2017年，心血管疾病已成為我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一[1-2]。每年約有350萬(wàn)人死于心血管疾病，其中缺血性心臟病患者占比超過(guò)30%，死亡率增加20.6%。引起缺血性心臟病的原因主要與高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種因素有關(guān)[3]。目前臨床干預(yù)缺血性心臟病的主要手段為常規(guī)藥物治療，血運(yùn)重建治療（冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù)、冠脈搭橋術(shù)），血管新生治療（干細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、基因治療）和心臟移植等[4]。然而，即使接受藥物或血運(yùn)重建治療的患者仍會(huì)出現(xiàn)反復(fù)心絞痛或心力衰竭等癥狀，而血管新生和心臟移植等療法因技術(shù)難度大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高且手術(shù)費(fèi)用高昂等原因限制臨床上推廣應(yīng)用[5]。

目前，中藥在防治心血管疾病方面效果明顯，其中西洋參在心血管疾病的治療中已經(jīng)有了較為廣泛的應(yīng)用，關(guān)于其單體成分、組方及復(fù)方的研究亦逐步深入。臨床上常用于治療冠心病、心律失常、心力衰竭等心血管疾病[6-9]。本文對(duì)西洋參治療缺血性心臟病的研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步深入研究缺血性心臟病及其藥物開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

1 西洋參的成分與藥理作用

西洋參為五加科人參屬多年生宿根草本植物，其味甘微苦，性涼，入心、肺、腎三經(jīng)，能補(bǔ)助氣分，兼能補(bǔ)益血分。張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中言其“性涼而補(bǔ)，凡欲用人參而不受人參之溫補(bǔ)者，皆可以此代之”。西洋參的主要成分為皂苷類(lèi)、氨基酸類(lèi)、糖類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、無(wú)機(jī)元素類(lèi)和脂肪酸類(lèi)等[10-11]，皂苷類(lèi)是其最主要的成分。按照苷元的結(jié)構(gòu)可分為齊墩果酸型，原人參二醇型和原人參三醇型[12];原人參二醇類(lèi)主要有Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3和Rh2;原人參三醇類(lèi)主要有Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、F1、F3和三七皂苷R1;齊墩果酸類(lèi)為Ro。其中Rb1、Re、Rd、Rg1和Rb3被認(rèn)為是6種主要皂苷，占西洋參中總?cè)藚⒃碥蘸康?0%以上[13-14]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)研究提示，西洋參皂苷對(duì)改善神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等系統(tǒng)疾病具有顯著作用[15-17]，尤其在心血管系統(tǒng)疾病方面，具有抗心肌細(xì)胞凋亡、心律失常、改善梗死后心室重構(gòu)、增強(qiáng)抗氧化酶活性等作用[18]。

2 西洋參皂苷治療缺血性心臟病的作用機(jī)制

2.1 抑制心肌細(xì)胞凋亡維持線粒體膜電位穩(wěn)定

細(xì)胞凋亡是一種由基因控制的，依賴于半胱氨酸蛋白酶（caspase）調(diào)節(jié)的程序性死亡[19]。諸多促細(xì)胞凋亡通路及蛋白都參與其中，如C/EBP同源蛋白（CHOP）與FOXO3a/Bim信號(hào)通路都在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起重要作用[20-22]。相關(guān)學(xué)者[23-24]通過(guò)缺血/再灌注（IR）、心肌梗死（AMI）等病理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，西洋參莖葉總皂苷（PQS）可降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、鈣網(wǎng)蛋白（CRT）、CHOP、caspase-12及促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，提高抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路激活的細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞損傷。李冬等[25]通過(guò)TUNEL法、Western blots法觀測(cè)到PQS可降低胞漿cytochrome C及心肌cleaved caspase-3蛋白表達(dá)量，維持再灌注期線粒體膜電位（ΔΨm）穩(wěn)定，抑制線粒體凋亡通路的激活。PQS還能通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯水平調(diào)節(jié)FOXO3a/Bim信號(hào)通路，對(duì)心肌細(xì)胞的凋亡起到保護(hù)作用[26]。

2.2 抑制氧化應(yīng)激消除炎性反應(yīng)

炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)是心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要病理機(jī)制[27-28]。在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體組織內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除保持著平衡，而當(dāng)機(jī)體受到病理性刺激時(shí)將產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，抗氧化防御系統(tǒng)受損，并過(guò)度產(chǎn)生大量自由基，使有害物質(zhì)堆積并對(duì)組織造成損傷，惡化心肌缺血、細(xì)胞凋亡和組織壞死程度。丙二醛（MDA）為脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)過(guò)程中的有毒產(chǎn)物，其表達(dá)與心肌損傷程度成正比[29]。炎性反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）是機(jī)體受到刺激后發(fā)揮關(guān)鍵始動(dòng)作用、激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要物質(zhì)，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞及黏附分子的激活與表達(dá)，反饋性地生成大量的氧自由基，加重機(jī)體損傷程度[30]，其濃度釋放和心肌損傷密切相關(guān)。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）是機(jī)體清除活性氧的主要酶類(lèi)，其活性強(qiáng)度可直接反映出機(jī)體的抗氧化能力[31]。

已有研究[32-33]顯示，PQS既可通過(guò)顯著降低心肌梗死大鼠肌酸磷酸激酶（CPK）、乳酸脫氫酶（LDH）活性及MDA，TNF-α和IL-6等炎性因子含量，增強(qiáng)抗氧化酶如SOD、GSH-Px活性，增加抗氧化能力，減少炎性反應(yīng)，還可改善心肌缺血引起的心肌組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌纖維變形等組織損傷，逆轉(zhuǎn)心肌缺血及非缺血區(qū)高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-6陽(yáng)性表達(dá)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮素1（ET-1）與一氧化氮（NO）的釋放，保護(hù)血管內(nèi)皮和改善能量代謝障礙。西洋參莖葉三醇組皂苷（PQTS）是西洋參皂苷中可有效清除自由基從而達(dá)到抗氧化作用的有效成分[34]。研究顯示[35-36]PQTS可降低急性心肌梗死大鼠天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST）、游離脂肪酸（FFA）等心肌壞死活性產(chǎn)物活性，提高SOD等抗氧化酶活性，減少氧自由基對(duì)心肌的損傷，還可降低心肌缺血大鼠血漿血栓素A2（TXA2）水平，提高血漿前列環(huán)素（PGI2）水平，糾正血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)狀態(tài)。

2.3 改善血液循環(huán)，促進(jìn)血管新生

持續(xù)的心肌缺血不僅會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，使心臟收縮與舒張功能受損，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生障礙，還會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血液黏度提高，導(dǎo)致心肌受到不可逆損傷[37]。而心肌缺血和梗死區(qū)血管的快速生長(zhǎng)或殘留血管重新開(kāi)放對(duì)缺血性心臟病的預(yù)后具有重要作用[38]。已有文獻(xiàn)顯示[39]，西洋參總皂苷（AGS）可顯著降低心肌缺血再灌注損傷大鼠血小板黏附、聚集率，下調(diào)全血黏度和血漿黏度，改善血液循環(huán)。而在機(jī)制研究方面，有研究[40]通過(guò)結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支建立心肌梗死模型，對(duì)PQS的保護(hù)心肌損傷作用進(jìn)行判定。結(jié)果顯示，經(jīng)PQS干預(yù)后，大鼠心肌梗死區(qū)內(nèi)平均微血管密度（MMVD）顯著增大，且內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等促血管新生調(diào)控因子水平得到了顯著提升，提示PQS可促進(jìn)梗死及缺血區(qū)血管新生。血漿腦鈉肽（BNP）為心衰的保護(hù)性因子，具有減輕心臟的前后負(fù)荷的作用，其濃度與心功能衰竭嚴(yán)重程度呈正比[41]。研究顯示[42]，PQS可改善心室收縮及舒張功能，降低血漿BNP水平，減輕心肌梗死后心功能障礙。

4 討論

目前為止，藥物治療仍是治療缺血性心臟病的傳統(tǒng)武器，從傳統(tǒng)中藥的角度進(jìn)行深入研究，為研究者開(kāi)發(fā)、研制更理想有效的心血管藥物提供了新途徑。綜上所述，西洋參的有效成分PQS、AGS、PQTS能夠通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、炎性反應(yīng)、改善血液循環(huán)等多方面，起到抵抗心肌缺血、改善心功能的作用，其中PQS是目前研究最多的皂苷成分，其介導(dǎo)的治療心血管疾病機(jī)制已有多種解釋?zhuān)渌钚猿煞秩鏏GS、PQTS、西洋參葉二醇組皂苷發(fā)揮作用的機(jī)制及途徑還有待進(jìn)一步探索。在這一基礎(chǔ)上，可以西洋參皂苷單體藥效研究為基礎(chǔ)，嘗試開(kāi)發(fā)以西洋參為基礎(chǔ)的中藥組方或復(fù)方，并把目光放置至臨床多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，以期為西洋參治療心血管相關(guān)疾病發(fā)揮更大的作用。

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（收稿日期：2019-11-08 ?本文編輯：劉永巧）