謝甜 王敏 吳海洪

[摘要] 目的 觀察持續(xù)靜脈輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果。 方法 選取2017年1月～2019年3月海南省人民醫(yī)院收治的重癥類鼻疽肺炎患者39例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組19例和對(duì)照組20例。研究組采用美羅培南勻速靜脈泵入治療。對(duì)照組采用美羅培南間斷靜脈輸注治療。觀察兩組白細(xì)胞總數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、臨床療效、病原學(xué)清除率、28 d病死率及住院總費(fèi)用情況。 結(jié)果 研究組機(jī)械通氣時(shí)間和住院總費(fèi)用低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后PCT、CRP、白細(xì)胞總數(shù)、APACHEⅡ均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且研究組PCT、CRP、白細(xì)胞總數(shù)、APACHEⅡ低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組病原學(xué)清除率、總住院天數(shù)和28 d病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 在藥物總量固定的情況下，與間斷輸注方式比較，持續(xù)靜脈輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果更佳，經(jīng)濟(jì)學(xué)支出降低。

[關(guān)鍵詞] 美羅培南;類鼻疽;重癥肺炎;持續(xù)輸注

[中圖分類號(hào)] R563.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（a）-0157-04

Effect of continuous infusion meropenem in the treatment of severe melioidosis pneumonia

XIE Tian1 ? WANG Min2 ? WU Haihong1

1.Pulmonary and Critical Care Medicine， Hainan Genaral Hospital， Hainan Province， Haikou ? 570311， China; 2.Department of Pharmacy， Hainan Genaral Hospital， Hainan Province， Haikou ? 570311， China

[Abstract] Objective To observe the effect of continuous infusion meropenem in the treatment of severe melioidosis pneumonia. Methods A total of 39 cases of severe melioidosis pneumonia admitted to Hainan Genaral Hospital from January 2017 to March 2019 were selected. The patients were randomly divided into the study group （19 cases） and control group （20 cases） according to the method of random number table. The study group was given Meropenem treatment by continuous infusion， the control group was given Meropenem treatment by intermittent infusion. The total number of white blood cells， C-reactive protein （CRP）， calcitonin （PCT） and acute physiology and chronic health evaluation system Ⅱ（APACHE Ⅱ） score， mechanical ventilation time， clinical curative effect， etiology clearance， 28-day-mortality and hospitalization cost of two groups were observed. Results The duration of mechanical ventilation and total hospitalization expenses in the study group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The PCT， CRP， total number of white blood cells， APACHE Ⅱ of two groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. And the PCT， CRP， total number of white blood cells， APACHE Ⅱ were lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in etiological clearance rate， total length of stay and 28-day-mortality （P > 0.05）. Conclusion Continuous infusion Meropenem may provide better clinical efficacy and less economic cost than intermittent infusion on the premise of fixed dose.

[Key words] Meropenem; Melioidosis; Severe Pneumonia; Continuous infusion

類鼻疽肺炎是由類鼻疽伯克霍爾德菌所致的肺部感染性疾病，好發(fā)于熱帶、亞熱帶地區(qū)，常導(dǎo)致膿毒血癥甚至感染性休克[1]。海南省類鼻疽肺炎具有發(fā)病率、病死率、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[2]。碳青霉烯類藥物是治療類鼻疽肺炎的最佳選擇[3]，但近年來(lái)耐藥率有所上升，因此優(yōu)化碳青霉烯類藥物的給藥方式至關(guān)重要。目前已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈輸注碳青霉烯類藥物可提高重癥肺炎的臨床療效，本研究采取隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究方法，旨在觀察采用不同方式輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月～2019年3月海南省人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的重癥類鼻疽肺炎患者39例，其中男33例，女6例;年齡38～70歲，平均（54.21±7.45）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，其中研究組19例，對(duì)照組20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～<75歲;符合美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）于2007年發(fā)布的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并通過(guò)血、痰、胸腔積液其中任意一種及以上體液標(biāo)本培養(yǎng)出類鼻疽伯克霍爾德菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：體重>80 kg或<45 kg;對(duì)美羅培南過(guò)敏;合并惡性實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病;妊娠或哺乳期婦女;內(nèi)生肌酐清除率<50 mL/min;研究過(guò)程中監(jiān)測(cè)病原學(xué)培養(yǎng)提示對(duì)美羅培南耐藥;入院后72 h內(nèi)死亡;病程中需要持續(xù)腎臟替代治療而調(diào)整用藥劑量。兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。研究為開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照臨床單盲研究，患者簽署知情同意書(shū)并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

研究組的治療方案為美羅培南（商品名：美平，住友公司，生產(chǎn)批號(hào)：201702013）0.5 g溶于0.9%氯化鈉液50 mL中，勻速靜脈泵入維持4 h，每4小時(shí)給藥1次;對(duì)照組的治療方案為將美羅培南1.0 g溶于0.9%氯化鈉液100 mL靜脈滴注30 min，每8小時(shí)進(jìn)行1次。兩組患者每人每日美羅培南總劑量均為3 g，均按各組方案接受美羅培南抗感染治療14 d，所有患者除了接受美羅培南抗感染治療以外，均在ICU接受規(guī)范化的輔助治療和護(hù)理。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于用藥前和用藥第14 d抽取外周靜脈血2 mL檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（MEK-8222K全自動(dòng)血液分析儀），3 mL外周靜脈血以3000 r/min離心10 min后，取上清檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）（雅培C8000全自動(dòng)生化分析儀），取外周靜脈血2 mL以雙抗體夾心法定量檢測(cè)血清降鈣素原（PCT）（美國(guó)TSZ公司）。收集痰液、血液或胸腔積液行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)，采用VITEK 2-Compact細(xì)菌分析儀進(jìn)行細(xì)菌的菌種鑒定，藥敏測(cè)定采用E-test法。其他觀察指標(biāo)包括治療前后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHE Ⅱ）[5]：由包含12項(xiàng)生理參數(shù)的急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分三部分組成，最后得分為3項(xiàng)之和，分值越高病情越重。比較兩組機(jī)械通氣時(shí)間、28 d病死率、入住ICU時(shí)間和總住院天數(shù)和住院總費(fèi)用。觀察兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

依據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]按癥狀、體征、微生物學(xué)及主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定，將療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效。痊愈：患者以上4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常;顯效：以上4項(xiàng)評(píng)估中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯者;無(wú)效：用藥后病情無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重者。痊愈及顯效均合計(jì)為有效。總有效率（%）=（痊愈+顯效+進(jìn)步）/總數(shù)×100%。

1.5 病原學(xué)治療評(píng)價(jià)

在用藥前和用藥14 d后分別進(jìn)行痰液、血液或胸腔積液細(xì)菌分離鑒定及藥敏試驗(yàn)。按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)[6]。清除：治療后原病原菌消失，且無(wú)新病原菌出現(xiàn)。部分清除：治療后原病原菌減少。未清除：治療后原病原菌無(wú)變化。菌交替：療程結(jié)束后培養(yǎng)出新的病原菌，但無(wú)臨床癥狀且無(wú)需治療。再感染：治療結(jié)束后培養(yǎng)出新的病原菌，并出現(xiàn)感染臨床表現(xiàn)需要再次給予抗感染治療。將清除和部分清除納為病原學(xué)清除有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例或百分率表示，比較采用Fisher精確檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組機(jī)械通氣時(shí)間及病死率比較

研究組機(jī)械通氣時(shí)間平均為（8.57±1.51）d，低于對(duì)照組的（9.84±1.72）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 2.459，P < 0.05）。研究組28 d病死2例（病死率為10.52%）與對(duì)照組28 d病死2例（病死率為10.00%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.225，P > 0.05）。

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、APACHEⅡ評(píng)分比較

兩組治療前PCT、CRP、白細(xì)胞總數(shù)、APACHEⅡ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后PCT、CRP、白細(xì)胞總數(shù)、APACHEⅡ均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且研究組PCT、CRP、白細(xì)胞總數(shù)、APACHEⅡ低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 ? 兩組治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)、APACHEⅡ評(píng)分比較（x±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，△P < 0.05。WBC：白細(xì)胞;PCT：降鈣素原;CRP：C反應(yīng)蛋白;APACHEⅡ：急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分

2.3 治療后兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 ? 治療后兩組臨床療效比較（例）

2.4 治療后兩組病原清除率、入住ICU時(shí)間、總住院天數(shù)及住院總費(fèi)用比較

研究組入住ICU時(shí)間、住院總費(fèi)用低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但兩組病原學(xué)清除率、總住院天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 不良反應(yīng)

兩組用藥后主要不良反應(yīng)包括肝酶升高、腹瀉和精神癥狀，均評(píng)估為很可能與藥物有關(guān)，未予特殊治療，停藥1周后均逐漸緩解。

3 討論

類鼻疽病主要分布在熱帶和亞熱帶沿海地區(qū)[1]，近年我國(guó)內(nèi)陸亦出現(xiàn)輸入性類鼻疽病[7-8]，病情兇險(xiǎn)，肺部是最常見(jiàn)感染部位[1]。研究發(fā)現(xiàn)海南地區(qū)類鼻疽伯克霍爾德菌對(duì)碳青霉烯類藥物敏感性最佳[9]，選擇合適的給藥方式對(duì)于提高療效和降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要[10]。

美羅培南是時(shí)間依賴型藥物，其殺菌效果主要取決于血藥濃度高于其所針對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間（T>MIC），持續(xù)靜脈輸注可提高其T>MIC[11]。研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間可以提高醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效[12]。對(duì)肺炎克雷伯菌肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者持續(xù)靜脈輸注美羅培南較之間歇給藥療效更佳[13-14]。對(duì)膿毒性休克患者持續(xù)輸注美羅培南，可以縮短治療時(shí)間并有更好的病原學(xué)清除效果[15-16]。多項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，延長(zhǎng)或持續(xù)輸注美羅培南可提高嚴(yán)重感染的臨床有效率[17-18]，而不會(huì)導(dǎo)致耐藥的增加[19]，亦有研究報(bào)道[20]延長(zhǎng)輸注碳青霉烯類藥物雖能提高病原學(xué)清除率，但在病死率、住院天數(shù)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。Clark等[21]采用持續(xù)靜脈輸注美羅培南成功治療6例皮膚類鼻疽病。筆者所在單位對(duì)1例重癥類鼻疽肺炎合并心包炎患者采用間歇靜脈輸注亞胺培南無(wú)效后改為持續(xù)靜脈泵入治療有效[22]。

海南省類鼻疽伯克霍爾德菌對(duì)碳青霉烯類藥物的敏感性有逐年下降的趨勢(shì)，迫切需要探尋最佳給藥方案。本研究結(jié)果顯示，在每日美羅培南總劑量不變的情況下，與間斷靜脈輸注比較，持續(xù)靜脈輸注能更有效改善多項(xiàng)炎癥指標(biāo)、縮短機(jī)械通氣時(shí)間、臨床有效率更高、經(jīng)濟(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)更低，但病原學(xué)清除率、28 d病死率和總住院天數(shù)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。推測(cè)其原因可能是持續(xù)靜脈輸注時(shí)美羅培南迅速達(dá)到有效抗菌濃度，并始終維持在高于最低抑菌濃度的水平，有效作用期限明顯延長(zhǎng);而間斷靜脈滴注時(shí)，兩次用藥間隔內(nèi)血藥濃度逐漸降低，其血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間縮短。本研究局限之處在于納入樣本量較少，僅為單中心研究，而重癥類鼻疽肺炎患者病情危重，藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，后期如能擴(kuò)大樣本量、將患者分層因素細(xì)化、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，將有助于得出更客觀的結(jié)論，為海南地區(qū)類鼻疽肺炎的優(yōu)化治療提供更好的理論依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Wiersinga WJ，Currie BJ，Peacock SJ. Melioidosis [J]. N Engl J Med，2012，36（11）：1035-1044.

[2] ?鐘佳芳，陳如壽.三亞地區(qū)類鼻疽伯克霍德菌血流感染40例臨床分析[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2014，14（9）：1147-1149.

[3] ?Currie BJ，Ward L，Cheng AC，et al. The Epidemiology and Clinical Spectrum of Melioidosis：540 Cases from the 20 Year Darwin Prospective Study [J]. PLoS Neglected Tropical Diseases，2010，4（11）：e900.

[4] ?Mandell LA，Wunderink RG，Anzueto A，et al. Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Commu nity-Acquired Pneumonia in Adults [J]. Clin Infect Dis，2007， 44：S27-S72.

[5] ?Rhodes A，Evans LE，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock：2016 [J]. Intensive Care Med，2017，43（3）：304-377.

[6] ?《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》寫(xiě)作組.抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（9）：844-856.

[7] ?張輝.青海省首例輸入性人感染假鼻疽伯克霍爾德菌死亡病例[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2015，36（12）：1798-1799.

[8] ?康紀(jì)明，林曉光，劉樂(lè)其，等.重慶市首例類鼻疽病例流行病學(xué)分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（17）：3088-3089.

[9] ?譚云芳，黃增光，吳多榮，等.海南地區(qū)類鼻疽伯克霍爾德菌的藥物敏感性分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2017，42（5）：401-407.

[10] ?Chastre J，Luyt CE. Continuous β-Lactam Infusion to Optimize Antibiotic Use for Severe Sepsis. A Knife Cutting Water？ [J]. Am J Respir Crit Care Med，2015，192（11）：1266-1268.

[11] ?Macvane SH，Kuti JL，Nicolau DP. Prolonging β-lactam infusion：A review of the rationale and evidence，and guidance for implementation [J]. Int J Antimicrob Agents，2014，43（2）：105-113.

[12] ?張勇，丁榮，張景.美羅培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間治療老年人醫(yī)院獲得性肺炎的臨床研究[J].中國(guó)感染與化療雜志，2017，17（6）：623-628.

[13] ?Mattioli F，F(xiàn)ucile C，Del Bono V，et al. Population pharmacokinetics and probability of target attainment of meropenem in critically ill patients [J]. Eur J Clin Pharmacol，2016，72（7）：839-848.

[14] ?藺偉.美羅培南不同輸注方案治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎臨床效果對(duì)比觀察與分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（28）：156-157.

[15] ?Zhao HY，Gu J，Lyu J，et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Efficacies of Continuous versus Intermittent Administration of Meropenem in Patients with Severe Sepsis and Septic Shock：A Prospective Randomized Pilot Study [J]. Chin Med J，2017，130（10）：1139-1145.

[16] ?Sj？觟vall F，Alobaid AS，Wallis SC，et al. Maximally effective dosing regimens of meropenem in patients with septic shock [J]. J Antimicrob Chemother，2018，73（1）：191-198.

[17] ?Yu Z，Pang X，Wu X，et al. Clinical outcomes of prolonged infusion（extended infusion or continuous infusion）versus intermittent bolus of meropenem in severe infection：A meta-analysis [J]. PLoS One，2018，13（7）：e0201667.

[18] ?肖宇博，李榮凌，吳麗麗.美羅培南改良輸注方式對(duì)比傳統(tǒng)輸注方式治療嚴(yán)重感染療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（24）：3378-3381.

[19] ?Dhaese SAM，Magalie DK，Maxime C，et al. Emergence of antimicrobial resistance to piperacillin/tazobactam or meropenem in the ICU：Intermittent versus continuous infusion. A retrospective cohort study [J]. J Crit Care，2018， 47：164-168.

[20] ?姚莉，馬紅霞，范芳芳，等.美羅培南/亞胺培南延長(zhǎng)或持續(xù)靜脈輸注與間隔給藥比較治療嚴(yán)重感染的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2016，16（1）：73-78.

[21] ?Clark B，Merritt A，Inglis T，et al. Clinical features and outcome of patients with cutaneous melioidosis during a nosocomial outbreak in a temperate region of Australia [J]. Intern Med J，2018，48（4）：461-465.

[22] ?謝甜，王敏，黃奕江.亞胺培南治療類鼻疽肺炎并心包炎1例[J].臨床肺科雜志，2018，23（2）：375-377.

（收稿日期：2019-09-19 ?本文編輯：封 ? 華）