許 茜，彭良岳，唐奇志

糖尿病腎病(diaketic nephropathy, DN)屬于糖尿病患者的微血管并發(fā)癥，可導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，損傷腎功能，造成腎小球?yàn)V過率降低及蛋白尿[1]。早期DN發(fā)病隱匿，因病程遷延極易發(fā)展至Ⅴ期，患者需接受血液透析或腎移植治療，預(yù)后較差，故Ⅲ～Ⅳ期是DN患者治療和改善預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)期[2]。目前，西藥治療DN常以控制血壓、血糖及血脂為主，但整體治療效果不甚理想[3]。中醫(yī)認(rèn)為DN歸于“腎消病”、“尿濁”及“脹滿”等范疇，認(rèn)為其病之本在于腎虛，久病入絡(luò)，血瘀內(nèi)，中醫(yī)治療當(dāng)需旺元?dú)?、祛瘀濁、解邪毒、通腎絡(luò)[4]。本研究將解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合用于DN患者中，探討其治療效果及對DN患者腎功能、胰島素敏感性、生化指標(biāo)影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年6月在廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院住院治療符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的DN 120例，無脫組病例。依據(jù)治療方法不同將120例分為觀察組和對照組兩組各60例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《腎臟病學(xué)》[5]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn)對DN進(jìn)行診斷，尿白蛋白排泄率在200 μg/min以上，蛋白尿在0.5 g/24 h以上，參照國際通用的Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，符合MogensenⅢ～Ⅳ期；②明確2型糖尿病史；③符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中腎虛血瘀型的辨證標(biāo)準(zhǔn)者，癥見腰膝酸痛，肢體困重，形寒肢冷，少氣懶言，疲倦乏力，水腫，食欲欠佳，小便渾濁，尿頻或夜尿多，大便溏泄，舌有瘀斑、瘀點(diǎn)或紫暗，脈沉細(xì)；④年齡45～65歲，病程8個(gè)月～15年；⑤符合“赫爾辛基基本宣言”[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①尿檢出現(xiàn)尿潛血或尿紅細(xì)胞陽性者；②慢性腎炎等原發(fā)性腎病者；③其他原因引起的腎臟損害者；④重要臟器器質(zhì)性病變者；⑤泌尿系統(tǒng)感染者；⑥惡性腫瘤者；⑦劇烈運(yùn)動(dòng)所致蛋白尿過多者；⑧近1個(gè)月內(nèi)曾使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑及中藥治療者；⑨妊娠及哺乳期者；近1個(gè)月內(nèi)有感染及酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者；對本研究藥物存在禁忌證者。

表1 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組一般資料比較

注：觀察組在對癥基礎(chǔ)治療上給予解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利治療

1.3治療方法 兩組均給予對癥基礎(chǔ)治療：①控制飲食，如攝鹽量每日2～3 g，攝蛋白量每日0.6～0.8 kg，調(diào)整鉀、磷飲食及熱量攝入量在正常范圍；②給予胰島素注射治療或口服降糖藥物控制血糖水平并積極降壓；③適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。

對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20054771，規(guī)格：5 mg)每次10 mg每日1次口服治療，連續(xù)治療8周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上再給予解毒通絡(luò)保腎湯[7]治療。方藥：土茯苓30 g，黃精、枸杞子、黃芪各20 g，生地黃、知母、榛花、丹參、地骨皮、益母草各15 g，紅參、大黃各10 g。每日1劑。諸藥取水浸泡1 h，中火煮沸后，以小火煎煮20 min，取汁每劑200 ml，分別在早餐前30 min、晚餐后30 min口服，連續(xù)治療8周。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分，治療后臨床效果，治療前后腎功能指標(biāo)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、生化指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1中醫(yī)癥狀積分：兩組均于治療前及治療8周后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中關(guān)于腎虛血瘀型中醫(yī)癥狀評估標(biāo)準(zhǔn)對主次癥狀進(jìn)行中醫(yī)癥狀積分評估比較。

1.4.2臨床治療效果：治療8周后，評定比較兩組臨床治療效果。采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中所制定的腎虛血瘀型臨床治療效果評定標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者24 h尿微量白蛋白(24 hUAlb)恢復(fù)正常情況及中醫(yī)癥狀積分減少率來判定DN患者臨床治療效果，分為顯效(24 hUAlb水平趨于正常或較治療前下降幅度在50%～70%，中醫(yī)癥狀積分減少率在70%及以上)、有效(24 h UAlb水平較治療前下降幅度在30%～50%，中醫(yī)癥狀積分減少率在30%～70%)及無效(24 hUAlb水平較治療前下降幅度和中醫(yī)癥狀積分減少率均不足30%)3個(gè)等級?？傆行?顯效+有效。

1.4.3腎功能指標(biāo)：兩組均于治療前及治療8周后采集尿樣各5 ml，應(yīng)用全自動(dòng)生化儀檢測尿微量白蛋白(mAlb)(免疫透射比濁法)、肌酐(Cr)(肌氨酸氧化酶法)及尿素(BUN)(尿素酶法)水平,并進(jìn)行比較。

1.4.4胰島素敏感性：兩組均于治療前及治療8周后采集空腹肘靜脈血2 ml，應(yīng)用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測定空腹血糖(FPG)(葡萄糖氧化酶法)和空腹胰島素(FNS)(放射免疫分析法)水平，計(jì)算比較HOMA-IR，HOMA-IR=(FPG×FNS)/22.5。

1.4.5生化指標(biāo):兩組均于治療前及治療8周后采集清晨空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定比較血漿成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)、脂聯(lián)素水平以及血清血管新生指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管生成素1(Ang-1)]、炎性指標(biāo)[內(nèi)皮素1(ET-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)]水平。

2 結(jié)果

2.1治療前后中醫(yī)癥狀積分和治療后臨床效果比較 治療前，兩組中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，兩組中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=26.773、P<0.001；對照組：t=10.827，P<0.001)。治療8周后，觀察組中醫(yī)癥狀積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療8周后，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分及治療后臨床效果比較

注：觀察組在對癥基礎(chǔ)治療上給予解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.2治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，兩組尿mAlb、Cr及BUN水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=25.306、P<0.001,t=16.985、P<0.001,t=1.059、P=0.023;對照組：t=9.773、P<0.001,t=19.210、P<0.001,t=18.415、P=0.011)。治療8周后，觀察組尿mAlb水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：觀察組在對癥基礎(chǔ)治療上給予解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05，bP<0.01

2.3治療前后HOMA-IR和血漿FGF-21、脂聯(lián)素水平比較 治療前，兩組HOMA-IR和血漿FGF-21、脂聯(lián)素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，兩組HOMA-IR和血漿FGF-21水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=22.603、P<0.001,t=10.609、P<0.001;對照組：t=10.292、P<0.001,t=4.034、P<0.001)，血漿脂聯(lián)素水平較治療前升高(t=20.656、P<0.001,t=12.264、P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8周后，觀察組HOMA-IR和血漿FGF-21水平低于對照組，血漿脂聯(lián)素水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)和血漿成纖維細(xì)胞生長因子21、脂聯(lián)素水平比較

注：觀察組在對癥基礎(chǔ)治療上給予解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.4治療前后血清血管新生指標(biāo)和炎性指標(biāo)水平比較 治療前，兩組血清血管新生指標(biāo)和炎性指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，兩組血清VEGF、Ang-1、ET-1及MCP-1水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=59.905、P<0.001,t=42.169、P<0.001,t=42.959、P<0.001,t=30.642、P<0.001；對照組：t=20.534、P<0.001,t=19.886、P<0.001,t=27.971、P<0.001,t=19.213、P<0.001)。治療8周后，觀察組血清血管新生指標(biāo)和炎性指標(biāo)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血清血管新生指標(biāo)和炎性指標(biāo)水平比較

注：觀察組在對癥基礎(chǔ)治療上給予解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.5治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)中，DN多以“消渴病腎病”相稱，認(rèn)為本病病因在于消渴日久，纏綿不愈，陰損氣耗，陰虛內(nèi)熱，燥熱傷津，凝液為痰，氣血不暢，血瘀阻滯，痰瘀互結(jié)，濕濁毒邪內(nèi)停，腎絡(luò)受損；濁邪壅塞三焦，毒損腎絡(luò)，腎用失司，腎不主水，則蒸騰氣化不足，水液代謝功能失常，精微下泄，見尿濁、水腫、腰痛、關(guān)格等癥[9]。解毒通絡(luò)保腎湯以黃芪和生地黃為君藥，黃芪能益腎解毒，補(bǔ)氣養(yǎng)陰，活血化瘀通絡(luò)；生地黃多用于傷津內(nèi)熱消渴證，能起調(diào)補(bǔ)五臟、養(yǎng)陰生精、清熱解毒之效。以黃精、枸杞子為臣藥，能助君藥之力，達(dá)滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)血補(bǔ)陰之功。以丹參、大黃、土茯苓及榛花為佐藥，合用共奏活血通絡(luò)、解毒祛瘀、除濕祛濁、推陳致新之功。輔以益母草能活血通絡(luò)，紅參可調(diào)合陰陽，加以地骨皮、知母可滋陰潤燥?？v觀全方，扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施，共奏益腎解毒、養(yǎng)陰生精、除濕祛濁、活血通絡(luò)、解毒祛瘀之功。諸藥合用，扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施，可達(dá)到去瘀濁、旺元?dú)狻⒔庑岸?、通腎絡(luò)之效。本研究觀察組在對癥基礎(chǔ)治療上給予解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合鹽酸貝那普利治療，對照組在對癥基礎(chǔ)治療上給予鹽酸貝那普利治療，結(jié)果顯示，治療8周后，觀察組中醫(yī)癥狀積分低于對照組，臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合治療DN患者能提高臨床效果，改善臨床癥狀，與劉寶華等[10]研究報(bào)道結(jié)果相仿。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，解毒通絡(luò)保腎湯中黃芪能降低血糖水平，改善蛋白尿，糾正血漿滲透性，并能延緩腎小球基底膜增厚；大黃能糾正腎臟高過濾、高灌注狀態(tài)，改善糖脂及蛋白代謝紊亂，抑制腎臟組織糖基化產(chǎn)物形成，從而延緩DN進(jìn)展；土茯苓富含豐富皂苷及鞣制等物質(zhì)，能改善腎臟微炎癥狀態(tài)；丹參能改變血液流變學(xué)，降低血壓，提高自由基清除率，改善腎臟微循環(huán)，增加腎臟血流量，從而保護(hù)腎功能；枸杞所含胍的衍生物能降低血氧，提高糖耐量；生地黃能抑制α細(xì)胞胞質(zhì)的分泌顆粒，起到降低胰升糖素的作用[11-16]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組尿mAlb、Cr及BUN水平均較治療前降低，觀察組尿mAlb水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明經(jīng)8周中西醫(yī)結(jié)合治療后，觀察組腎功能指標(biāo)有明顯改善，其中尿mAlb水平改善效果較對照組更佳，提示解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合治療DN能改善腎功能。

相關(guān)文獻(xiàn)表明，F(xiàn)GF-21與DN患者腎功能存在獨(dú)立相關(guān)性，微血管病變導(dǎo)致腎功能嚴(yán)重受損，機(jī)體發(fā)生代償，可造成FGF-21水平升高，F(xiàn)GF-21與蛋白尿含量呈正相關(guān)，可作為早期DN病情判斷的有效檢測指標(biāo)[17]。脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞分泌生成，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，不僅可降低胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，還能發(fā)揮抗炎、減輕血管內(nèi)皮損傷和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用[18]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組HOMA-IR和血漿FGF-21水平較治療前降低，血漿脂聯(lián)素水平較治療前升高；觀察組HOMA-IR和血漿FGF-21水平低于對照組，血漿脂聯(lián)素水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合治療DN可能對血漿FGF-21水平起到下調(diào)作用以抑制腎臟纖維化，并通過上調(diào)血漿脂聯(lián)素水平達(dá)到降低HOMA-IR而提高胰島素敏感性的治療目的。趙金祥等[19]通過大鼠實(shí)驗(yàn)表明，采用解毒通絡(luò)保腎膠囊能明顯上調(diào)大鼠腎組織脂聯(lián)素水平，下調(diào)腎組織MCP-1表達(dá)，從而對腎臟起到明確保護(hù)作用，支持本文結(jié)果。

另外，夏衛(wèi)等[20]研究報(bào)道，DN的典型特征為微血管病變，表現(xiàn)為病灶局部血管通透性改變和新生血管生成量增加，而VEGF和Ang-1屬于典型促血管再生生長因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶細(xì)胞，不斷促進(jìn)新生血管形成。而慢性血管內(nèi)皮炎癥引起微血管病變是DN發(fā)病及進(jìn)展的主要環(huán)節(jié)之一。ET-1及MCP-1等炎性介質(zhì)水平可促進(jìn)腎臟炎癥反應(yīng)，加重腎組織損傷，造成蛋白尿水平升高[21]。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組血清VEGF、Ang-1、ET-1及MCP-1水平均較治療前降低；觀察組血清血管新生指標(biāo)和炎性指標(biāo)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義。提示解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合治療DN患者能改善血管內(nèi)皮功能和炎性因子水平，起到緩解病情和保護(hù)腎臟功能作用。

綜上所述，解毒通絡(luò)保腎湯聯(lián)合治療DN患者效果確切，能改善患者臨床相關(guān)癥狀和腎功能，可能通過抑制血漿FGF-21水平以改善腎纖維化，并可能通過上調(diào)血漿脂聯(lián)素水平來提高胰島素敏感性，同時(shí)還能有效減輕微血管病變，降低炎性因子水平，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。