楊媛媛 張志光 李明樂(lè) 張勇

摘要：為了改進(jìn)蘇沃雷生的合成路線，簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)操作，完善中間體理化性質(zhì)及圖譜數(shù)據(jù)，對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究。以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，依次經(jīng)過(guò)重氮化反應(yīng)、碘代反應(yīng)、Ullmann反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)、親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。通過(guò)優(yōu)化合成方法，使用重結(jié)晶代替柱層析純化，直接得到中間體及目標(biāo)化合物。結(jié)果表明：重氮化反應(yīng)和碘代反應(yīng)中，以鹽酸水溶液為溶劑，n（2-氨基-5-甲基苯甲酸）：n（亞硝酸鈉）：n（碘化鉀）=1：1.2：1.4時(shí)，收率為92.31%;Ullmann反應(yīng)中，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，n（2-碘5-甲基苯甲酸）：n（2H-1，2，3-三氮唑）：n（碘化亞銅）=1：2：0.05時(shí)，收率為63.47%;脫保護(hù)反應(yīng)中，以乙腈為溶劑，n（（R）5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基）-1，4-二氮雜-1-羧酸叔丁酯）：n（對(duì)甲苯磺酸）=1：1.2時(shí)，收率為93.02%;優(yōu)化后，總收率為47.99%，產(chǎn)品純度為99.89%，目標(biāo)化合物經(jīng)H-NMR和C-NMR得到結(jié)構(gòu)確證。新的合成路線反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)操作及后處理簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：有機(jī)合成化學(xué);蘇沃雷生;失眠癥;食欲素受體拮抗劑;Ullmann反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R971.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.7535/hbkd.2020yx02005

失眠是一種常見(jiàn)的持續(xù)性睡眠障礙，長(zhǎng)期失眠可能導(dǎo)致一系列精神健康問(wèn)題，甚至引發(fā)其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等。失眠癥的治療方法主要包括藥物療法、認(rèn)知行為療法、刺激控制療法、睡眠環(huán)境改變療法等，目前主要采用的是藥物療法。根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)的不同，將催眠藥物分為y-氨基丁酸受體激動(dòng)劑、褪黑激素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑。近年來(lái)，食欲素受體已經(jīng)成為治療失眠癥藥物新的作用靶點(diǎn)。

蘇沃雷生（Suvorexant），商品名為Belsomra，化學(xué)名為5-氯-2-[（5R）-5-甲基-4-[5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酰基]-1，4-二氮環(huán)庚烷-1-基]-1，3-苯并[d]惡唑（簡(jiǎn)稱化合物1，下同），由美國(guó)默沙東公司研發(fā)，2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)經(jīng)批準(zhǔn)上市的雙食欲素受體拮抗劑，主要用于治療原發(fā)性失眠癥。臨床試驗(yàn)表明，蘇沃雷生具有良好的安全性和耐受性，能夠顯著改善失眠癥狀。

蘇沃雷生的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示，其含有一個(gè)手性中心，按照手性中心引入方法的不同，目前已報(bào)道的合成路線主要分為2類(lèi)：手性拆分合成法和手性源合成法，詳細(xì)的合成路線圖解已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道。本文在相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)蘇沃雷生的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)和碘代反應(yīng)得到2-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2），化合物2經(jīng)Ull-mann反應(yīng)得到5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸（化合物3），化合物3與（R）5-甲基-1，4-二氮雜-1-羧酸叔丁酯（化合物4）經(jīng)酰胺化反應(yīng)，得到（R）5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲?；?1，4一二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯（化合物5），化合物5經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)后，與2，5-二氯苯并[d]惡唑（化合物6）發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1。Ullmann反應(yīng)中，以N，N一二甲基甲酰胺為溶劑，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件及后處理過(guò)程，使用重結(jié)晶方法代替酸堿純化，所得收率與文獻(xiàn)值接近;脫保護(hù)反應(yīng)中，以乙腈為溶劑，在對(duì)甲苯磺酸條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后不經(jīng)處理，直接補(bǔ)加三乙胺及化合物6進(jìn)行親核取代反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了兩步反應(yīng)采用“一鍋法”完成親核取代反應(yīng)。與文獻(xiàn)[13]所述方法相比，直接使用手性原料，避免了使用手性拆分試劑，所得產(chǎn)品純度更高。該法操作簡(jiǎn)單，解決了柱層析純化方法的局限性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)路線如圖2所示。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與試劑

Bruck-400型核磁共振儀;X-4精密顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司提供;ZF-2三用紫外分析儀，上海市安亭電子儀器廠提供;電熱鼓風(fēng)干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司提供;LCMS-2020液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，日本島津公司提供。

2-氨基-5-甲基苯甲酸，2H-1，2，3-三氮唑，購(gòu)自阿拉丁試劑有限公司;化合物4和化合物6，艾博仕醫(yī)藥科技石家莊有限公司提供;其他試劑均購(gòu)自天津市永大化學(xué)試劑有限公司。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.12-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2）的合成

向500mL反應(yīng)瓶中依次加人15.20g（0.10m01）2-氨基-5-甲基苯甲酸、200mL 5mol/L鹽酸溶液，維

2結(jié)果與討論

2.12-碘-5-甲基苯甲酸（化合物2）合成中影響因素的討論

通過(guò)重氮化反應(yīng)和碘代反應(yīng)制得化合物2，由于CI^-和Br^-的親核能力較I^-弱，氯化鉀和溴化鉀很難與重氮鹽進(jìn)行鹵代反應(yīng)，常常需要加入亞銅鹽進(jìn)行催化，因此實(shí)驗(yàn)選擇碘化鉀制備化合物2。為了抑制原料的自身偶合，使原料全部轉(zhuǎn)化，本實(shí)驗(yàn)采用1.2eq亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，主要考察此條件下碘化鉀用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表1所示。

由表1可知，隨著碘化鉀用量的增加，收率也隨之增加，當(dāng)?shù)饣浻昧繛?.4eq時(shí)，收率較高，繼續(xù)增加碘化鉀的用量，對(duì)收率無(wú)明顯影響。從反應(yīng)成本考慮，最終選擇采用1.4eq碘化鉀進(jìn)行反應(yīng)。2.25-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲酸（化合物3）合成中影響因素的討論

此反應(yīng)為Ullmann反應(yīng)，使用碘化亞銅作為催化劑構(gòu)建C-N鍵。文獻(xiàn)[13]中采用四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液作為溶劑，考慮到反應(yīng)物料溶解性對(duì)反應(yīng)的影響，本反應(yīng)采用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，主要考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果如表2所示。

由表2可知，溫度較低時(shí)，原料反應(yīng)不完全，收率較低;當(dāng)溫度達(dá)到100℃時(shí)，收率較高，繼續(xù)升高溫度對(duì)收率無(wú)明顯影響。因此，反應(yīng)溫度選擇100℃為最優(yōu)條件。

2.3蘇沃雷生（化合物1）合成中影響因素的討論

化合物3和化合物4縮合生成化合物5，化合物5先進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到相應(yīng)的胺，再與化合物6發(fā)生親核取代反應(yīng)得到蘇沃雷生。本研究在參照文獻(xiàn)[29]中脫Boc方法的基礎(chǔ)上，考察了脫保護(hù)試劑的種類(lèi)及其用量對(duì)脫保護(hù)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表3和表4所示。為了降低反應(yīng)成本、便于下一步親核取代反應(yīng)操作，采用乙腈作為溶劑，與1.2eq的對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)兩步反應(yīng)“一鍋法”完成親核取代反應(yīng)制備蘇沃雷生。

3結(jié)語(yǔ)

以2-氨基-5-甲基苯甲酸為起始原料，對(duì)蘇沃雷生的合成工藝進(jìn)行了研究。通過(guò)重氮化碘代反應(yīng)制備了2-碘-5-甲基苯甲酸，2-碘-5-甲基苯甲酸經(jīng)過(guò)Ullmann反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)得到（R）-5-甲基-4-（5-甲基-2-（2H-1，2，3-三唑-2-基）苯甲?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯，最后經(jīng)“一鍋法”完成脫保護(hù)及親核取代兩步反應(yīng)得到蘇沃雷生，反應(yīng)總收率為47.99%，產(chǎn)品純度為99.89%，目標(biāo)化合物經(jīng)H-NMR和C-NMR得到結(jié)構(gòu)確證。

本文對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，采用直接結(jié)晶法獲得了中間體及產(chǎn)物，克服了已有文獻(xiàn)中柱層析純化方法的局限性，降低了反應(yīng)成本，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

今后還需在增大投料規(guī)模上，對(duì)蘇沃雷生的合成進(jìn)行進(jìn)一步研究，并對(duì)可能發(fā)生的副反應(yīng)進(jìn)行更為深入的探討。