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血流動(dòng)力學(xué)的改變、血管壁的損傷、血液高凝狀態(tài)的形成是靜脈血栓發(fā)生機(jī)制的三要素[1]。肝臟是凝血因子合成的主要器官。肝硬化患者肝功能損傷后，肝臟合成和滅活凝血因子的能力出現(xiàn)異常，造成凝血功能障礙[2]。肝硬化患者門(mén)靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)的機(jī)制尚不明確。本研究分析了肝硬化并發(fā)PVT患者的臨床特征，并分析了PVT形成的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床能夠早期采取措施預(yù)防PVT的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年2月～2019年2月我院肝膽包蟲(chóng)科收治的肝硬化患者160例，男性109例，女性51例；年齡42～68歲，平均年齡為(56.78±11.35)歲；病程2～8年，平均病程為(5.61±1.77)年。符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)彩超或CT等影像學(xué)檢查診斷PVT形成。有吸煙史者64例，體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)為19～28 kg/m2，平均為(24.32±2.17)kg/m2。肝硬化病因包括乙型肝炎、丙型肝炎和酒精性肝炎肝硬化等。排除標(biāo)準(zhǔn)：布加綜合征[4]、由其他非肝臟疾病引起的PVT[5]、近期服用過(guò)抗凝藥物、伴有精神性疾病無(wú)法配合治療或檢查、孕婦或哺乳期婦女。本組發(fā)生PVT患者80例?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)，本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 研究方法 對(duì)入選病例進(jìn)行回顧性分析，記錄一般資料、臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。使用西門(mén)子公司生產(chǎn)的ADVIA2120全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CA6000全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 80例PVT患者腹痛、腹水和消化道出血發(fā)生率、血小板(PLT)和白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)顯著高于80例未發(fā)生PVT組(P<0.05)。

2.2 一般資料比較 兩組患者年齡、性別構(gòu)成、吸煙史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PVT患者高血壓史、糖尿病史、脾切除史所占比例顯著高于無(wú)PVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.3 肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓危險(xiǎn)因素的多因素分析 將單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腹水、消化道出血、HGB、PLT、WBC、高血壓病史、糖尿病史和脾切除史進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示PLT、糖尿病史和脾切除史為肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓危險(xiǎn)因素的多因素分析

3 討論

PVT是發(fā)生在門(mén)靜脈主干和肝內(nèi)門(mén)靜脈分支的深部血管栓塞性疾病，是肝硬化患者失代償期發(fā)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，可造成患者發(fā)生消化道出血、頑固性腹水，嚴(yán)重危害患者生命，影響患者預(yù)后[6,7]。 因此，臨床在對(duì)肝硬化并發(fā)PVT患者進(jìn)行及時(shí)治療的同時(shí)，也要對(duì)易發(fā)PVT的肝硬化患者進(jìn)行早期預(yù)防性處理和密切觀察。

隨肝硬化病情的發(fā)展和加重，再生性結(jié)節(jié)、增生的結(jié)締組織和纖維隔的形成導(dǎo)致門(mén)靜脈和中央靜脈血管受到擠壓，導(dǎo)致門(mén)靜脈血管阻力增加，脾靜脈壓力隨門(mén)靜脈高壓而升高[8,9]，血液淤滯逆流導(dǎo)致脾臟出現(xiàn)淤血性增大，且脾腫大程度隨血流量的增加而增加，脾臟內(nèi)儲(chǔ)藏的血容量增加，脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致大量滯留脾內(nèi)的HGB、PLT和WBC等血細(xì)胞和血液成分受到破壞，其水平降低[10,11]，但同時(shí)門(mén)靜脈高壓形成后，腸道回流至門(mén)靜脈的血液流變學(xué)發(fā)生改變，出現(xiàn)血流速度緩慢、雙向性甚至逆向血流，最終發(fā)展成為離肝性血流[12]。門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致門(mén)靜脈血管出現(xiàn)損傷，刺激內(nèi)皮素等促進(jìn)血管收縮因子的表達(dá)和分泌，導(dǎo)致血管發(fā)生痙攣，加重血管的損傷，暴露膠原纖維，激發(fā)炎性反應(yīng)，促進(jìn)了WBC等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[13]，PLT的沉積、聚集形成止血栓以修補(bǔ)損傷的血管內(nèi)壁，PLT水平升高，而PLT及其活性物質(zhì)能夠介導(dǎo)并釋放凝血因子及促炎因子，加重患者血液的高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)了PVT形成和WBC等炎性因子水平的升高[14,15]。在本研究結(jié)果中也發(fā)現(xiàn)PVT患者HGB水平顯著低于無(wú)PVT組，PLT和WBC水平均顯著高于無(wú)PVT組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究對(duì)兩組患者臨床癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析發(fā)現(xiàn)兩組患者均以腹水、消化道出血、肝功能異常為主要臨床表現(xiàn)，其中PVT組腹痛、腹水和消化道出血發(fā)生率顯著高于無(wú)PVT組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝硬化是肝細(xì)胞長(zhǎng)期反復(fù)的壞死、再生的結(jié)果[16]，患者出現(xiàn)肝功能減退，當(dāng)疾病進(jìn)展進(jìn)入失代償期，門(mén)脈高壓的發(fā)生可導(dǎo)致腸系膜上靜脈代償性增寬、腸道靜脈回流受阻，引發(fā)靜脈曲張。當(dāng)受到粗糙食物、化學(xué)物質(zhì)或腹內(nèi)壓升高等因素刺激時(shí)，曲張的血管極易破裂，發(fā)生消化道大出血[17]。肝功能損傷造成肝細(xì)胞合成ALB的能力減弱，導(dǎo)致腹水的形成[18]，而門(mén)靜脈高壓造成內(nèi)臟血管壓力的升高，導(dǎo)致淋巴液回流受阻，血漿膠體滲透壓降低導(dǎo)致鈉水潴留的發(fā)生，加重腹水的形成[19]。在PVT發(fā)生后，造成門(mén)靜脈和內(nèi)臟毛細(xì)血管壓力進(jìn)一步的升高，導(dǎo)致患者更易發(fā)生腹水和消化道出血[20]。疼痛是血栓形成的特點(diǎn)之一[21]，且門(mén)靜脈沒(méi)有靜脈瓣，在發(fā)生PVT后，栓子隨血液循環(huán)擴(kuò)散，加重門(mén)靜脈高壓，從而加重PVT，導(dǎo)致嚴(yán)重的腹痛[22]。但腸梗阻也可出現(xiàn)腹痛、腹水、消化道出血等相似的臨床癥狀，易與肝硬化并發(fā)PVT發(fā)生誤診，故臨床疾病鑒別時(shí)采取癥狀結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，及時(shí)正確的診斷和治療，避免患者病情繼續(xù)發(fā)展，出現(xiàn)死亡[23]。

將兩組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，本研究發(fā)現(xiàn)高血壓史、糖尿病史、脾切除史為肝硬化并發(fā)PVT的影響因素。PLT、糖尿病史和脾切除史為肝硬化并發(fā)PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓造成血管湍流增多、剪切應(yīng)力增高導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，刺激PLT的活化，且高血壓病患者凝血酶及纖維蛋白含量更高，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的失衡導(dǎo)致患者更易發(fā)生靜脈血栓[24]，但在既往肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素研究分析中，高血壓對(duì)PVT的形成無(wú)顯著影響，與本研究所得結(jié)果相悖，仍需設(shè)立研究進(jìn)行進(jìn)一步的探討[25]。糖尿病患者持續(xù)慢性的高糖狀態(tài)使多種蛋白發(fā)生糖化，在現(xiàn)有研究中已經(jīng)提出發(fā)生糖化的蛋白可刺激凝血因子Ⅴ、Ⅷ的表達(dá)，增加了血液的凝固性，促進(jìn)了血栓形成[26]。糖尿病患者糖、脂質(zhì)的代謝紊亂，易產(chǎn)生活性氧自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，為血栓形成提供條件[27]。脾切除術(shù)是門(mén)靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)的重要治療方式[28]：(1) 脾切除術(shù)對(duì)血管進(jìn)行機(jī)械結(jié)扎可導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，激活凝血系統(tǒng)，術(shù)后患者造血功能活躍，PLT等血細(xì)胞的水平升高，增加患者血液粘稠度[29]；(2)術(shù)后脾靜脈一端閉合，回流門(mén)靜脈的血流量減少，門(mén)靜脈壓力降低，血流速度相對(duì)較慢，易形成渦流，而PLT在渦流中滯留時(shí)間長(zhǎng)，在血液循環(huán)中相互碰撞并激活成為聚集體，即渦流為血栓形成提供場(chǎng)所。PLT能夠釋放抗纖溶因子及其他促凝物質(zhì)，促進(jìn)不溶性纖維蛋白的合成，使PLT聚集附著與損傷的血管內(nèi)皮以達(dá)到修復(fù)損傷的作用，使受損的血管管腔變窄，導(dǎo)致血液流速減慢、流量減少。通過(guò)抑制纖溶系統(tǒng)的活化，使PLT聚集體不溶解。

綜上所述，肝硬化并發(fā)PVT患者以腹水、消化道出血和肝功能異常為主要臨床癥狀。PLT、糖尿病史和脾切除史為肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。