朱旻霞 ，張偉明 ，倪兆慧，蔡 宏 ，魯嘉越 ，劉 上 ，占雅萍

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院腎臟科，上海 201112；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院腎臟科，上海 200127

由于鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能異常，終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者多伴有慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）。研究[1-3]顯示，CKD-MBD是導(dǎo)致患者發(fā)生不良心血管事件甚至死亡的重要原因。臨床上，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是ESRD患者重要的生命線[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，接受MHD治療的ESRD患者的心血管疾病的死亡風(fēng)險是正常人群的8倍，其中80%患者合并高血壓且血壓波動較大[5-6]。近年來有研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，血壓波動是獨立于平均血壓值之外的不良心血管事件，亦是導(dǎo)致死亡的強預(yù)測因子，與ESRD患者的預(yù)后密切相關(guān)。然而，有關(guān)血壓波動尤其是透析過程中血壓波動對CKD-MBD是否存在影響，尚缺乏足夠的循證學(xué)依據(jù)?；诖耍狙芯恳越邮躆HD治療的ESRD患者為研究對象，分析透析前后患者的血壓波動情況，并探討其與包括CKD-MBD在內(nèi)的透析相關(guān)并發(fā)癥及實驗室指標(biāo)的相關(guān)性，以明確影響MHD患者血壓波動的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從上海市透析登記系統(tǒng)中選取2009年1月—2015年4月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院血液透析中心的透析患者553例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①登記資料齊全。②年齡≥18歲。②透析齡≥3個月，且每周有規(guī)律地透析2～3次。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性感染或急性腎功能衰竭。經(jīng)篩選，本研究共納入433例患者，其中男性252例、女性181例，年齡24～91歲、平均年齡（61.0±5.7）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）17.1～31.2 kg/m2、平 均BMI（21.0±1.4） kg/m2；透析齡4～328個月，平均透析齡（91.5±4.8）個月；在所有患者的原發(fā)病中，患原發(fā)性腎小球疾病者164例、繼發(fā)性腎小球疾病者165例、遺傳性及先天性腎病者26例、腎小管間質(zhì)疾病者14例以及原發(fā)病不詳者64例。

本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2014N036），所有對象均已知情同意。

1.2 透析治療及其基礎(chǔ)參數(shù)

所有患者的透析治療均采用碳酸氫鹽透析液、聚砜膜透析器進行。血流量控制在200～350 mL/min，透析液流量為500 mL/min。

1.3 觀察指標(biāo)獲取

1.3.1 臨床資料收集 查閱患者的病歷資料，收集年齡、性別、透析齡及BMI。

1.3.2 透析期治療參數(shù)記錄 記錄患者透析前后的血壓、超濾量、尿素清除指數(shù)（Kt/V）等透析期治療參數(shù)。研究[4]顯示，透析充分性的評估存在廣義及狹義2種情況。廣義的透析充分性指患者通過透析治療達(dá)到并維持較好的臨床狀態(tài)，包括血液和容量狀態(tài)、營養(yǎng)、心功能、貧血、食欲、體力、電解質(zhì)和酸堿平衡、生活質(zhì)量等。狹義的透析充分性主要是指透析對小分子溶質(zhì)的清除，常以尿素為代表，即Kt/V。本研究以Kt/V評估透析充分性，其中Kt/V≥1.2提示為透析充分，Kt/V＜1.2則提示透析不充分。

1.3.3 實驗室檢測結(jié)果記錄 記錄患者的血鈣（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）、全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-Ch）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-Ch）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C reaction protein，hs-CRP）等實驗室檢測指標(biāo)。上述指標(biāo)均取自研究期間患者的檢查結(jié)果的平均值。

1.3.4 藥物使用情況收集 收集患者鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制 劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI） /血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑、維生素D（vitamin D，VitD）及磷結(jié)合劑的使用情況。

1.4 分組及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 血壓波動定義及分組 測量MHD患者透析前及透析后的血壓。血壓波動以透析前、后收縮壓（systolic blood pressure，SBP）差值（△SBP）表示[9]。根據(jù)|△SBP|的大小，將患者分為血壓高波動組（|△SBP|≥10 mmHg，234例）和血壓低波動組（|△SBP|＜10 mmHg，199例）。

1.4.2 CKD-MBD診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究參照2006年改善全球預(yù)后腎臟病組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）提出的標(biāo)準(zhǔn)[10]，即由CKD引起的礦物質(zhì)及骨代謝性紊亂導(dǎo)致患者出現(xiàn)以下任意1種及其以上臨床表現(xiàn)，即被診斷為CKD-MBD：①血鈣、血磷、iPTH及VitD代謝異常。②骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨強度、骨體積或線性生長異常。③血管或其他軟組織鈣化。

1.4.3 骨代謝診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨代謝相關(guān)指標(biāo)包括血鈣、血磷和iPTH。根據(jù)實驗室生化參考值，將血鈣水平＞2.65 mmol/L記為高鈣狀態(tài)，血P水平＞1.70 mmol/L記為高磷狀態(tài)，iPTH水平＞300 pg/mL記為高iPTH狀態(tài)[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。定量資料以±s表示，組間比較采用成組或配對t檢驗。定性資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸模型對MHD患者血壓波動的危險因素進行分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD患者觀察指標(biāo)比較

與血壓低波動組比較，血壓高波動組患者中透析齡更長，血磷水平、iPTH水平、β受體阻滯劑及VitD使用的比例較高，而BMI、Kt/V、超濾量和ALB水平較低，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 2組MHD患者的觀察指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of the observation indexes of MHD patients in the two groups

2.2 MHD患者骨代謝指標(biāo)與血壓波動的相關(guān)性

鈣磷代謝紊亂及iPTH水平異?？商崾就肝龌颊叽嬖贑KD-MBD。本研究針對患者的骨代謝相關(guān)指標(biāo)進行分析，結(jié)果顯示，高磷狀態(tài)及高iPTH狀態(tài)的患者的血液波動較高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而不同血鈣水平的患者的血液波動差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 骨代謝指標(biāo)與血壓波動的相關(guān)性Tab 2 Correlation between the bone metabolism indexes and blood pressure fluctuation

2.3 MHD患者血壓波動危險因素的多因素Logistic回歸分析

以是否存在血壓高波動（賦值為1）為因變量，將單變量分析中P＜0.05的因素納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，透析齡、血磷和iPTH水平是MHD患者血壓波動的獨立危險因素，而Kt/V和ALB是其保護性因素（均P＜0.05，表3）。

表3 MHD患者血壓波動相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Blood pressure fluctuation related factors in MHD patients by multivariate Logistic regression analysis

3 討論

研究[11-13]表明，在血液透析間期（非透析日）即使MHD患者的血壓控制達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但其不良心血管事件及全因死亡的發(fā)生比例與血壓控制未達(dá)標(biāo)患者相比并未明顯下降，由此可見血壓并非MHD患者預(yù)后的最佳預(yù)測指標(biāo)。通常，在臨床上研究者較多關(guān)注的是透析時高血壓或低血壓的發(fā)生及由其引發(fā)的并發(fā)癥情況，而血壓波動的意義則容易被忽視。血壓波動或不穩(wěn)定與靶器官損傷密切相關(guān)，其發(fā)生機制包括以下幾個方面[13-15]：①血壓波動增加時，組織血液灌注變異性較大，可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。②血壓波動增加可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)等體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)廣泛存在于腦、腎臟和腎上腺等器官和組織以及循環(huán)系統(tǒng)中，激活后的該系統(tǒng)可導(dǎo)致血管收縮，影響血管結(jié)構(gòu)。③血壓波動可增加炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞被損傷或激活，繼而增加血管通透性。④血壓波動增加可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加。多數(shù)研究[16-17]認(rèn)為，血壓波動受血液透析過程中多種因素的影響，如血管內(nèi)水分和活性介質(zhì)的快速清除、電解質(zhì)和酸堿的重新平衡、血滲透濃度的急劇變化、神經(jīng)體液因子的激活及降壓藥物的清除等；若患者合并血管鈣化、血管順應(yīng)性受損或自主神經(jīng)功能紊亂等，血壓波動則更為明顯。但目前有關(guān)MHD過程中血壓波動變化與營養(yǎng)代謝、骨代謝等關(guān)系的研究并不多見。

本研究結(jié)果顯示，血壓高波動組的透析齡長于低波動組，且透析齡與血壓波動呈顯著正相關(guān)；究其原因，可能是隨著MHD患者透析齡的不斷增加，其微炎癥狀態(tài)、高血壓及β微球蛋白沉積等因素長期誘發(fā)或加重動脈硬化，從而導(dǎo)致透析過程中血壓波動的加劇[18-19]。Gulin等[20]研究報道，15%～20%的MHD患者在透析結(jié)束后即刻的SBP與透析前SBP的差值≥10 mmHg，且患者透析齡越長該部分血壓高波動的患者比例越高。本研究結(jié)果顯示，血液透析中血壓低波動組的透析充分性更佳，與張旭紅[21]研究的結(jié)果相一致。Lu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，透析充分有助于改善透析期間MHD患者的血壓及營養(yǎng)狀況，降低其并發(fā)癥的發(fā)生率，從而改善患者的生活質(zhì)量。ALB是評估患者營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)之一，由于MHD患者普遍處于微炎癥狀態(tài)，從而常導(dǎo)致其營養(yǎng)不良的發(fā)生[23-25]。在本研究中，血壓高波動組患者的ALB水平明顯下降，提示透析期間血壓波動較大的患者往往營養(yǎng)狀況不佳，與臨床上提出的營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征的概念相符；且多因素Logistic回歸分析顯示，ALB是患者血壓波動的保護性因素，繼而提示營養(yǎng)不良的改善可能有助于降低血壓波動[26-27]。

研究[28-29]顯示，血壓節(jié)律與血液透析患者的骨代謝狀態(tài)關(guān)系密切；且隨著透析齡的延長，多數(shù)患者可出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂、堿性磷酸酶及iPTH升高，進而產(chǎn)生CKDMBD。在本研究中，血壓高波動組患者的血磷及iPTH水平較低波動組明顯升高；在排除潛在的混雜因素后，血磷和iPTH水平仍是MHD患者血壓波動的獨立危險因素。這與房振宇等[30]研究結(jié)果相似，我們推測骨代謝指標(biāo)及CKDMBD可能通過影響血管結(jié)構(gòu)及功能導(dǎo)致血壓波動的發(fā)生，但其具體機制尚不清楚。同時，本研究未發(fā)現(xiàn)血鈣與血壓波動之間的相關(guān)性，而較高的血鈣是否參與了血管鈣化病變導(dǎo)致的血壓波動仍需進一步研究加以證實。KDIGO指南提出，CKD-MBD患者服用VitD、磷結(jié)合劑可糾正其高血磷、高iPTH狀態(tài)，是治療CKD-MBD的重要手段。MHD患者的iPTH水平建議控制在正常上限的2～9倍，而當(dāng)iPTH＞600 pg/mL時患者的死亡風(fēng)險將會增加2倍[31]。因此，在保證營養(yǎng)供給的同時，正確使用VitD及磷結(jié)合劑，減少磷的攝入，密切監(jiān)測血磷、iPTH等骨代謝指標(biāo)的變化，從而使其控制在理想范圍。

綜上所述，在血液透析期間MHD患者的血壓波動情況是一個涉及多種因素影響的復(fù)雜過程，可能與CKDMBD、營養(yǎng)狀態(tài)、透析齡、透析充分性等相關(guān)。由于本研究屬回顧性分析，所得結(jié)論尚需更大樣本的前瞻性研究予以支持。