胡緒林，陳 妍，夏紅萍，張擁軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院新生兒科，上海 200092

小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）是指出生體質(zhì)量低于同性別、同胎齡平均出生體質(zhì)量第10百分位或低于同胎齡平均體質(zhì)量2個標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）的新生兒。SGA患兒圍產(chǎn)期發(fā)病率和病死率較適于胎齡兒（appropriate for gestational age infant，AGA）明顯增高，風(fēng)險可達AGA的8倍以上，可能還有遠(yuǎn)期不良結(jié)局[1-3]。目前國內(nèi)外通常將SGA按新生兒出生體質(zhì)量百分位進行分類[小于第10百分位（SGA10th），小于第5百分位（SGA5th）及小于第3百分位（SGA3rd） ]，分析不同分類發(fā)生SGA的母體危險因素及妊娠結(jié)局[4-5]。結(jié)果顯示發(fā)生SGA的高危因素有4個方面：母體因素、胎盤疾病、胎兒因素和胎兒染色體基因異常[6]。其中母體因素主要有妊娠高血壓、糖尿病、接受輔助生殖技術(shù)（受孕困難）和母體孕前營養(yǎng)不良等[6]。但這些研究并未將SGA按不同嚴(yán)重程度進行分類來分析相關(guān)危險因素是否存在差異。因此，本研究擬探討與不同嚴(yán)重程度SGA發(fā)生相關(guān)的母體高危因素，以期進一步研究SGA的病因，從而有效控制與預(yù)防SGA的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年9月—2016年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院連續(xù)招募的孕早期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 子代信息不完整者，包括子代出生體質(zhì)量、胎齡或性別缺失者。②無法完成子代出生至2歲的隨訪者。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象充分了解研究方案并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查方法 分別在研究對象的孕早、中、晚、分娩期進行問卷調(diào)查和病史收集，并對其子代在出生時、6周、6個月、12個月和24個月時進行隨訪。問卷調(diào)查內(nèi)容：母體年齡、產(chǎn)次、受教育程度、孕期體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、受孕方式、孕期合并癥，以及子代胎齡、性別、出生體質(zhì)量。

1.2.2 SGA參考標(biāo)準(zhǔn) 利用可調(diào)整的胎兒宮內(nèi)生長曲線圖[7]以及鐘銀莉等[8]研究中子代40周平均出生體質(zhì)量及標(biāo)準(zhǔn)差比值，獲得不同胎齡子代出生體質(zhì)量參考標(biāo)準(zhǔn)和曲線。本研究中不同分類SGA的診斷均以此曲線圖和百分位表為標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)子代不同出生體質(zhì)量所在百分位將子代的母體分為4組[9]：輕度SGA組，子代出生體質(zhì)量介于同性別同胎齡的第5～第10百分位（SGA5th～10th）；中度SGA組，子代出生體質(zhì)量介于第3～第5百分位（SGA3rd～5th）；重度SGA組，子代出生體質(zhì)量低于第3百分位（＜SGA3rd）；正常對照組，子代出生體質(zhì)量介于第10～第90百分位，即AGA。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.3統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。定性資料用n（%）表示，采用CMH-χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。校正混雜因素后，用多變量Logistic回歸分析母體孕期及孕前高危因素與不同嚴(yán)重程度SGA發(fā)生的相關(guān)性，獲得比值比（odds ratio，OR），并報告95%CI，CI未跨于1即提示P＜0.05，下限值大于1為危險因素，上限值小于1為保護因素。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本資料

本研究選取孕婦共903例，排除子代有嚴(yán)重出生缺陷者2例（21-三體綜合征和先天性軟骨發(fā)育不全各1例），子代信息不完整及出生體質(zhì)量大于第90百分位的嬰兒151例，最終納入750例；其中子代出生體質(zhì)量低于第10百分位的SGA兒79例，AGA 671例。

2.2 研究對象的一般資料

本研究中共有79例新生兒出生體質(zhì)量低于SGA10th，占10.5%。協(xié)變量因素包括母體的年齡、產(chǎn)次、受教育程度，與SGA發(fā)生相關(guān)的常見高危因素包括母體孕前低BMI（孕期營養(yǎng)不良）、妊娠高血壓[10]、妊娠糖尿病[11]、接受輔助生殖技術(shù)（受孕困難）。

2.3 SGA母體的危險因素單變量統(tǒng)計分析

不同程度SGA母體的基本特征：輕度組（n=37）、中度組（n=20）、重度組（n=22）與對照組（n=671）在母體年齡、產(chǎn)次、受教育程度、早產(chǎn)發(fā)生率和胎兒性別方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。單變量分析顯示，3組SGA總體與對照組比較，母體BMI、妊娠高血壓和接受輔助生殖技術(shù)與SGA的發(fā)生有關(guān)（P=0.007，P=0.002，P=0.032）。妊娠期糖尿病與SGA發(fā)生無顯著相關(guān)性（表1）。

表1 4組新生兒母體的一般特征[n （%），N=750]Tap 1 General information of four groups of mothers [n (%), N=750]

Continued Tab

2.4 不同程度SGA母體的危險因素多變量Logistic回歸分析

進一步剔除母體資料缺失者，SGA輕度組（n=35）、中度組（n=20）、重度組（n=19）與對照組（n=647）納入計算。在校正年齡、產(chǎn)次、受教育程度和孕前BMI等因素后，進行多變量Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：孕前BMI＜18.5 kg/cm2和妊娠高血壓是中度SGA發(fā)生的高危因素，SGA的發(fā)生率分別為無相關(guān)危險因素者的3.6倍和4.0倍。接受輔助生殖技術(shù)是重度SGA發(fā)生的高危因素，當(dāng)母體有接受輔助生殖技術(shù)（受孕困難）時，重度SGA發(fā)生率提高至無受孕困難組的6.4倍。輕度SGA的發(fā)生與這些常見的危險因素?zé)o關(guān)（表2）。

表2 不同嚴(yán)重程度SGA母體的產(chǎn)前危險因素分析[n （%），N=721]Tap 2 Prenatal risk factors of SGA mothers with different degrees [n (%), N=721]

3 討論

SGA發(fā)生的原因通常分為2種：一種是體質(zhì)量分布處于較低水平的正常子代（即生理性SGA）[12]，常無圍產(chǎn)期不良結(jié)局，子代體質(zhì)量低多與母體身高、體質(zhì)量、種族等遺傳因素有關(guān)；另一種為病理因素導(dǎo)致的宮內(nèi)生長受限，即宮內(nèi)發(fā)育遲緩，子代未達到遺傳的全部生長潛能，其發(fā)生與母體妊娠并發(fā)癥有關(guān)，如妊娠高血壓、糖尿病等。病理因素導(dǎo)致的SGA，可影響其子代的兒童遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育[13]。并通過表觀遺傳調(diào)控，可出現(xiàn)永久性生理和代謝改變，導(dǎo)致其成人期慢性疾病的發(fā)生，其影響還可延續(xù)至后代[14]。目前研究[15]認(rèn)為不同程度SGA與病理性宮內(nèi)發(fā)育遲緩發(fā)生率有關(guān)，30%的出生體質(zhì)量低于SGA10th的新生兒被確認(rèn)為病理性宮內(nèi)發(fā)育遲緩，而70%的出生體質(zhì)量小于SGA3rd的新生兒被確認(rèn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩。Unterscheider等[16]也認(rèn)為，SGA的界值越低，被診斷的SGA越能代表真正的宮內(nèi)生長受限。

本研究中SGA發(fā)生率較其他文獻報道偏高，可能因為本院為上海市危重孕產(chǎn)婦救治中心，故有妊娠合并癥的母體比率較高，造成SGA發(fā)生率較高。不同程度SGA與AGA比較，兩者在母體的年齡、胎次、受教育程度、早產(chǎn)發(fā)生率和胎兒性別方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SGA發(fā)生與母體妊娠高血壓、低BMI與受孕困難（接受輔助生殖技術(shù)受孕）相關(guān)，與妊娠糖尿病無顯著相關(guān)性。不同程度SGA的相關(guān)危險因素并不完全相同。妊娠高血壓、低BMI和受孕困難并非輕度SGA發(fā)生的相關(guān)因素，但前兩者是中度SGA發(fā)生的高危因素，重度SGA發(fā)生的高危因素為母體本次懷孕有受孕困難需通過輔助生殖技術(shù)懷孕。

多種母體疾病可影響子宮胎盤的血液循環(huán)，使胎盤功能受損，導(dǎo)致胎兒生長遲緩。這些疾病包括高血壓（妊娠期和非妊娠期）、與血管病變相關(guān)的糖尿病、接受輔助生殖技術(shù)、低BMI等。研究[17]顯示接受輔助生殖技術(shù)受孕者，其子代發(fā)生SGA的風(fēng)險明顯增高；該研究還表明，體外受精懷孕周期雌二醇高峰水平超過正常范圍，更有可能并發(fā)妊娠高血壓和SGA的出生。另一項動物實驗研究[18]證實，胚胎移植會導(dǎo)致胎盤血管生成和血流量的改變，可能是超排卵環(huán)境影響胎兒生長的機制之一。也有研究[19]指出，與自然受孕的孕婦相比，接受輔助生殖技術(shù)孕婦的剖宮產(chǎn)率和早產(chǎn)率明顯增高，但SGA發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的研究中SGA定義為低于SGA 10th，與本研究結(jié)果相似，輔助生殖技術(shù)與SGA 10th甚至SGA 5th發(fā)生無相關(guān)性，與SGA 3rd密切相關(guān)，遺傳因素是否參與其中有待進一步探索。

妊娠高血壓和低BMI是SGA發(fā)生相對多見的高危因素。其中胎盤功能在妊娠高血壓的發(fā)展中起著重要作用?！皟呻A段模式”理論[20]認(rèn)為，第一階段為胎盤植入和血管化過程異常，第二階段出現(xiàn)胎盤分泌的多種生長因子水平下降及內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，導(dǎo)致胎盤功能受損。研究[21]顯示患有妊娠高血壓的孕婦其子代為SGA患兒的風(fēng)險為無妊娠高血壓孕婦的2～6倍，妊娠高血壓孕婦血壓每增高1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SGA發(fā)生率增加0.2%[22]。另一方面，母體孕前營養(yǎng)不良者（BMI＜18.5 kg/m2），其子代發(fā)生SGA的風(fēng)險增高50%以上[23-24]。一項30 000多名孕產(chǎn)婦參加的病例對照研究[25]發(fā)現(xiàn)，隨著孕前BMI增加，SGA發(fā)生率逐漸降低。本研究顯示妊娠高血壓和孕期營養(yǎng)不良均為SGA 5th發(fā)生的獨立高危因素，與SGA 3rd發(fā)生無明顯相關(guān)性。推測這2個因素可能主要在妊娠早期改變宮內(nèi)環(huán)境而影響胎兒的生長，而胎兒則可能通過表觀基因編程以適應(yīng)這種不良的宮內(nèi)環(huán)境以達到最佳生長潛能，即DOHaD（developmental origins of health and disease）理論[26]。

我們發(fā)現(xiàn)SGA 10th與本研究中的高危因素均無關(guān)聯(lián)，提示大部分SGA 10th可能并非由病理性因素所致。有證據(jù)表明生理性SGA中母體妊娠高血壓的發(fā)病率為4.8%，而病理性SGA母體妊娠期高血壓的發(fā)病率為10.1%～18.1%[27]，是前者的2～4倍，與本研究中SGA 10th和SGA 5th中母體的發(fā)生率相似。同時SGA的不良結(jié)局大多局限于SGA 5th或SGA 3rd以下的嬰兒[28]。因此我們推測生理性SGA主要為輕度SGA，可以解釋為何本研究在輕度SGA中未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的高危因素。

本研究的不足之處：由于暴露因素如母體受孕困難和重度SGA發(fā)病率均較低，樣本量相對較小；一些發(fā)病率較低的母體高危因素，如妊娠合并心臟病、慢性腎炎和自身免疫性疾病等未能納入。研究有待今后擴大樣本量后進一步深入。