張 琳，郭珊嵐

肝內(nèi)膽管細胞癌是起源于膽道上皮的肝內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤之一[1]。膽管細胞癌大多表現(xiàn)為腺癌，組織學形態(tài)以管狀、條索狀和乳頭狀為主，常伴有黏液分泌。甲狀腺樣肝內(nèi)膽管細胞癌(thyroid-like intrahepatic cholangiocarcinoma, TLICC)為膽管細胞癌的罕見亞型，以往文獻報道呈甲狀腺樣形態(tài)的原發(fā)癌多見于腎臟、乳腺和鼻咽部[2-6]，原發(fā)于肝臟的TLICC目前文獻報道僅4例[7-10]。本文現(xiàn)報道1例TLICC，探討其臨床病理學特征、免疫表型、鑒別診斷及預后，旨在提高對這一罕見腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018年資陽市第一人民醫(yī)院診治的1例TLICC，復習HE及免疫組化切片，并對患者進行隨訪?；颊吣行裕?5歲，因反復發(fā)作右上腹脹滿隱痛半年入院。自述無特殊病史及家族史。CT示肝臟大小和形態(tài)正常，肝右葉見一不規(guī)則低、等密度混雜密度影，邊界尚清，最大徑11.5 cm，增強呈不均勻強化，未見衛(wèi)星病灶。實驗室檢查肝炎病毒均為陰性，血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA125、CA199、NSE、PSA均在正常范圍內(nèi)，肝功能及甲狀腺功能正常。B超檢查甲狀腺未發(fā)現(xiàn)異常。

1.2 方法標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色。所用抗體CK7、CK8/18、CK19、CK20、CEA、AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1、TTF-1、TG、HBME-1、Galectin-3、PAX8、CDX-2、GATA3，均購自北京中杉金橋公司；Syn、CgA、Ki-67/MIB-1，均購自上?；蚬尽?/p>

2 結(jié)果

2.1 眼觀部分切除肝組織一塊，大小18 cm×15 cm×10 cm，距肝臟切緣1 cm處見一境界清楚的腫塊，大小12 cm×9 cm×7.5 cm，可見包膜，切面灰黃、灰褐色，呈結(jié)節(jié)狀，實性，質(zhì)中，周圍肝組織未見明顯肝硬化改變。

2.2 鏡檢低倍鏡下見腫瘤由彌漫分布的結(jié)節(jié)組成，結(jié)節(jié)大小不一，結(jié)節(jié)之間為纖維組織，可見薄的纖維性包膜(圖1)。結(jié)節(jié)內(nèi)的腫瘤細胞形成大小不一的濾泡樣腺腔，腔內(nèi)含有較多的粉染蛋白分泌物，酷似甲狀腺濾泡內(nèi)的膠質(zhì)，腔緣還可見吸收空泡(圖2)，部分區(qū)域細胞呈實性片狀/島狀排列(圖3)。腫瘤細胞形態(tài)較一致，多為立方狀，伴有稀疏的嗜酸性胞質(zhì)，細胞核圓形或卵圓形，核染色質(zhì)細呈毛玻璃樣，核膜清晰，可見細小核仁和核溝(圖4)，腫瘤核分裂5～10個/HPF。未見血管和神經(jīng)侵犯。腫瘤與周圍肝組織分界清楚，有明顯壓迫推擠表現(xiàn)(圖5)，無明顯肝硬化改變，未見膽管上皮內(nèi)瘤變、膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤或膽管黏液性囊性腫瘤。

2.3 免疫表型腫瘤細胞CK7(圖6)、CK8/18、CK19均彌漫強陽性，CEA部分陽性，Ki-67增殖指數(shù)約30%，CK20、AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1、Syn、CgA、TTF-1、TG、HBME-1、Galectin-3、PAX8、CDX-2和GATA3均陰性。

2.4 病理診斷本例綜合多項檢查后最終診斷為甲狀腺樣肝內(nèi)膽管細胞癌。

2.5 隨訪患者術(shù)后未行放、化療，術(shù)后12個月復查CT及血清腫瘤標志物均未發(fā)現(xiàn)異常，暫無局部腫瘤復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。

3 討論

膽管細胞癌位居肝臟惡性腫瘤的第2位，大多數(shù)膽管細胞癌組織學上表現(xiàn)為不同程度分化的腺癌，少見的組織學亞型包括腺鱗癌、鱗癌、透明細胞癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌等[1]。Fornelli等[7]在2010年首次報道了類似于甲狀腺濾泡性腫瘤的膽管細胞癌。TLICC作為膽管細胞癌的罕見亞型，目前僅有4例個案報道，尚未收錄在WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類中。由于該腫瘤亞型極為罕見，尚缺乏足夠的認識，TLICC在臨床診斷中極易誤診為轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌，或者考慮為其他器官的轉(zhuǎn)移性癌，而忽略了肝臟存在這種罕見亞型原發(fā)腫瘤的可能性。

表1 本例及文獻報道的4例甲狀腺樣肝內(nèi)膽管細胞癌的臨床病理特點

①②③④⑤⑥

圖1腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)間為纖維組織分隔，可見薄的纖維包膜圖2腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)形成大小不一的濾泡樣腺腔，腔內(nèi)見膠質(zhì)樣分泌物，腔緣可見吸收空泡圖3腫瘤結(jié)節(jié)排列呈實性片狀/島狀分布，可見微小腺腔結(jié)構(gòu)圖4腫瘤細胞形態(tài)較一致，細胞核呈毛玻璃樣，可見細小核仁和核溝圖5腫瘤推擠鄰近肝組織(箭頭)，邊界清楚，可見纖維組織分隔圖6腫瘤細胞CK7呈彌漫強陽性，EnVision兩步法

3.1 臨床病理特征本例及文獻報道的4例TLICC的發(fā)病年齡29～65歲，平均51.4歲，而經(jīng)典型肝內(nèi)膽管細胞癌多發(fā)生于60歲以后。臨床癥狀均為腹脹、腹痛，影像學均表現(xiàn)為肝臟的實性占位，腫瘤標志物(AFP、CEA、CA199)均在正常范圍內(nèi)，甲狀腺功能及影像學檢查也均正常。5例TLICC腫瘤最大徑3～19 cm，平均10.7 cm，其中3例位于肝右葉，2例位于肝左葉。5例均表現(xiàn)為境界清楚的包塊，多數(shù)有薄的纖維包膜，切面呈結(jié)節(jié)狀，灰白、灰褐色，腫瘤體積較大者可有出血、壞死及囊性變等退行性改變(表1)。肝內(nèi)膽管細胞癌大體上可分為3型：腫塊形成型、導管周浸潤型和導管內(nèi)生長型[1]，目前文獻報道的TLICC生長方式均為腫塊形成型，類似甲狀腺濾泡性腫瘤的結(jié)節(jié)狀生長方式。

鏡下經(jīng)典的肝內(nèi)膽管細胞癌多表現(xiàn)為腺癌，瘤細胞形成大小不一的腺腔或管狀結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)常見黏液，腫瘤細胞多為立方或柱狀；而TLICC的鏡下形態(tài)非常有特征性，呈明顯的多結(jié)節(jié)狀構(gòu)象，腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)形成大小不等的濾泡樣腺腔或島狀結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見較多的粉染蛋白分泌物，邊緣可見吸收空泡。濾泡樣腺腔由單層立方上皮組成，腫瘤細胞形態(tài)基本一致，有稀疏的嗜酸性胞質(zhì)，細胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細，呈毛玻璃樣，核膜清晰，偶見核溝。瘤細胞異型性較小，核分裂可見，未見血管、神經(jīng)侵犯?？傊?，TLICC的組織形態(tài)學具有明顯的甲狀腺濾泡癌和濾泡型乳頭狀癌的特點，個別病例在局部可見具有纖維血管軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)，非常類似甲狀腺經(jīng)典型乳頭狀癌，但是未見核內(nèi)假包涵體、核溝和砂礫體[10]。從組織學發(fā)生上，與肝內(nèi)膽管細胞癌發(fā)生有關的癌前病變主要包括膽管上皮內(nèi)瘤變，膽管導管內(nèi)乳頭狀腫瘤，膽管黏液性囊性腫瘤[1]。5例TLICC中，僅1例觀察到周圍肝臟存在高級別膽管上皮內(nèi)瘤變[10]，提示TLICC的發(fā)病機制可能與經(jīng)典型肝內(nèi)膽管細胞癌有所不同。

3.2 免疫表型本例及文獻報道的4例TLICC均表達經(jīng)典肝內(nèi)膽管細胞癌的標記CK7、CK8/18、CK19，不表達CK20，肝細胞標記(AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1)、甲狀腺標記(TG、TTF-1、PAX8、HBME-1、Galectin-3)、神經(jīng)內(nèi)分泌標記(Syn、CgA)、乳腺標記(GATA3)均為陰性，提示TLICC的免疫表型與經(jīng)典型肝內(nèi)膽管細胞癌一致[7-10]。

3.3 鑒別診斷TLICC由于具有顯著的甲狀腺濾泡樣形態(tài)特征，故應重點與具有甲狀腺樣分化或特征的腫瘤鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌：肝臟是甲狀腺癌的罕見轉(zhuǎn)移部位(<0.5%)，文獻報道的甲狀腺癌肝轉(zhuǎn)移以濾泡癌和乳頭狀癌為主，但仍需首先排除[11-12]。轉(zhuǎn)移至肝的甲狀腺癌通常表現(xiàn)為肝臟的多發(fā)彌漫病灶，并常伴有肺、骨和腦的多發(fā)轉(zhuǎn)移，免疫組化標記TG、TTF-1、PAX8陽性有助于鑒別診斷。(2)其他器官的甲狀腺樣腫瘤肝轉(zhuǎn)移：腎甲狀腺樣濾泡癌、乳腺分泌性癌、高細胞亞型乳頭狀癌、鼻咽部甲狀腺樣乳頭狀腺癌也具有甲狀腺樣形態(tài)特點，可出現(xiàn)濾泡樣結(jié)構(gòu)、乳頭狀結(jié)構(gòu)、膠質(zhì)樣分泌物、毛玻璃樣核及核溝，但文獻報道這些腫瘤多為惰性或低度惡性，未見肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[2-6]。影像學檢查有助于明確腎、乳腺、鼻咽部有無病灶，PAX8、GATA3等免疫組化也有助于TLICC的鑒別。(3)肝細胞癌：可出現(xiàn)腺泡樣和假腺樣結(jié)構(gòu)，類似TLICC的濾泡樣和島狀結(jié)構(gòu)，但肝細胞癌多表達HepPar1、Glypican-3、GS和Arginase-1，一般不表達CK7和CK19，與TLICC的免疫表型相反。(4)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：TLICC的腫瘤細胞形態(tài)較一致，細胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細，可形成腺樣、島狀或器官樣結(jié)構(gòu)，類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但神經(jīng)內(nèi)分泌標記Syn和CgA均陰性，可資鑒別。(5)異位甲狀腺：肝臟偶爾可以發(fā)生甲狀腺異位，但形態(tài)上表現(xiàn)為分化成熟的甲狀腺濾泡組織，無異型性，且體積微小[13]。

3.4 預后本例及文獻報道的4例TLICC均選擇了外科手術(shù)切除作為首選治療方式，其中1例患者術(shù)后接受了輔助性化療，但18個月后死于肝臟復發(fā)和腎上腺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余4例術(shù)后隨訪12～22個月，均無復發(fā)、轉(zhuǎn)移。

綜上所述，TLICC是一種罕見亞型的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，以顯著的甲狀腺濾泡樣形態(tài)為特征，組織學上極易誤診為轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌。在臨床工作中遇到具有甲狀腺濾泡樣形態(tài)的肝臟腫瘤時，除了排除轉(zhuǎn)移性腫瘤，也應考慮到原發(fā)性TLICC的可能，全面的免疫組化檢測和臨床排查轉(zhuǎn)移有助于該腫瘤的準確診斷。迄今為止，TLICC報道病例數(shù)量極為有限，其生物學行為有待積累更多病例和隨訪資料進一步觀察和總結(jié)。