武永紅 劉蓓 梁曉萍

摘 要目的：采用影像檢查易與早期肺癌相混淆的良性病變?yōu)閷?duì)照，探討癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、糖鏈抗原125（CA125）三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在早期肺癌診斷和病理分型中的應(yīng)用價(jià)值。方法：在2017年1月至 2018年12月間，于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院收集非小細(xì)胞肺癌的患者血清47例，肺部良性病變患者血清40例。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物的水平。結(jié)果：肺癌組三種標(biāo)志物水平顯著高于肺部良性病變組。對(duì)鱗癌和腺癌病理類(lèi)型的鑒別診斷，CA125最有意義。三種標(biāo)志物對(duì)肺癌的陽(yáng)性率，聯(lián)合檢測(cè)顯著高于單項(xiàng)檢測(cè)，而聯(lián)合檢測(cè)的特異度顯著低于CEA和CA125，上述差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。三項(xiàng)均陽(yáng)性的肺癌，腺癌所占比例顯著大于鱗癌;而當(dāng)CYFRA21-1陽(yáng)性，同時(shí)CA125陰性時(shí)，鱗癌所占比例顯著大于腺癌。結(jié)論：三種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)較單項(xiàng)檢測(cè)可明顯提高早期肺癌檢測(cè)的敏感度，而特異度卻顯著降低。三種標(biāo)志物綜合分析對(duì)早期肺癌的診斷和病理類(lèi)型的鑒別都具有重要的參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞肺癌;腫瘤標(biāo)志物;研究對(duì)象;聯(lián)合檢測(cè)

0 前言

肺癌是目前全球死亡率最高、發(fā)病率居第3位的惡性腫瘤，也是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。近年來(lái)，肺癌的發(fā)生率及死亡率均不斷上升，其中以非小細(xì)胞型肺癌（Nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）最為常見(jiàn)，其在肺癌患者中發(fā)病占比約為80%[2]。早期肺癌患者術(shù)后5年生存率高達(dá)70%以上[3]。依賴(lài)影像學(xué)和病理學(xué)檢查，早期肺癌遠(yuǎn)比中晚期肺癌更難診斷。早期肺癌在影像學(xué)上更易與肺部良性病變混淆，而中晚期肺癌因病灶較大、轉(zhuǎn)移、癥狀突顯、更適合病理檢查且更易取得癌細(xì)胞等原因，較早期肺癌更易明確診斷。在早期肺癌診斷中充分利用腫瘤標(biāo)志物便顯得非常有價(jià)值。然而，目前臨床上與肺癌有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物尚無(wú)高特異性、高敏感性的理想指標(biāo)。腫瘤標(biāo)志物單一應(yīng)用檢測(cè)存在一定漏診及誤診率，因此腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)影像學(xué)上易與良性病變混淆的早期肺癌的診斷意義顯得尤為重要。本研究為探討血清CEA、CYFRA21-1、CA125聯(lián)合檢測(cè)在早期肺癌診斷中是否能達(dá)到很好的效果，從而進(jìn)一步明確其診斷價(jià)值。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

收集2017年1月至2018年12月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院87例患者資料，分為肺癌組、肺部良性病變組。收治并確診為Ⅰ期或Ⅱ期（IASLC第八版TNM分期）肺癌的患者47例作為肺癌組，男性35例，女性12例，平均年齡（67.60±5.38）歲;所有患者均有明確病理學(xué)結(jié)果，不合并其他系統(tǒng)腫瘤及肺部良性病變，均未行化療、放療、靶向藥物等治療;按病理類(lèi)型分為鱗癌18例，腺癌26例，大細(xì)胞肺癌3例。良性病變組選取初期影像檢查易與早期肺癌相混淆而后確診為良性病變的患者40例，男性22例，女性18例，平均年齡（63.53±9.12）歲;按病理類(lèi)型分為單純肺部感染22例、肺良性結(jié)節(jié)5例、肺結(jié)核9例、矽肺4例。

1.2 檢測(cè)方法

所有患者均于入院時(shí)未治療前收集血清，早晨空腹抽取靜脈血5ml，離心后分離血清進(jìn)行檢測(cè)。采用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀E602及其原裝配套試劑。操作過(guò)程嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)程序。血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性結(jié)果值為：CEA≥3.4ng/ml、CYFRA21-1≥3.3ng/ml、CA125≥35U/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)屬于偏態(tài)分布，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平比較

肺癌組患者血清中的三種腫瘤標(biāo)志物水平均顯著高于肺部良性病變組，差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。不同病理類(lèi)型的患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平比較，腺癌和鱗癌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三種腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性比較

肺癌組患者血清中三種腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性率均顯著高于肺部良性病變組;對(duì)肺癌的敏感性比較，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)顯著高于每項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)肺癌的特異性比較，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)顯著低于CEA單獨(dú)檢測(cè)，同時(shí)顯著低于CA125單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)與CYFRA21-1單獨(dú)檢測(cè)特異性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3和表4。

對(duì)不同病理類(lèi)型的肺癌而言，CA125的陽(yáng)性率腺癌顯著性高于鱗癌（P<0.05）;CEA對(duì)腺癌和鱗癌的陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），CYFRA21-1對(duì)腺癌和鱗癌的陽(yáng)性率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

綜上所述，血清CEA、CYFRA21-1及CA125聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)可明顯提高肺癌檢測(cè)的敏感度，對(duì)早期肺癌的發(fā)現(xiàn)和診斷有較高的臨床價(jià)值，而特異度則有所降低。CA125陽(yáng)性的肺癌患者患腺癌的可能性要顯著大于鱗癌。

2.3 項(xiàng)目結(jié)果組合對(duì)不同病理類(lèi)型所占比例的比較

當(dāng)肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125都陽(yáng)性時(shí)，腺癌所占比例達(dá)100%，顯著高于其他組織類(lèi)型（P<0.05）;而當(dāng)CYFRA21-1陽(yáng)性，同時(shí)CA125陰性時(shí)，鱗癌所占比例顯著大于腺癌所占比例（P<0.05），見(jiàn)表6。

3 建議

CEA在肺癌表達(dá)較高[4-5]，在臨床常被用于肺癌早期診斷、判斷愈后及治療療效。CYFRA21-1是 NSCLC較敏感的腫瘤標(biāo)志物，尤其對(duì)肺鱗癌的特異度更高[6]。CA125在肺癌的早期診斷、鑒別、愈后等觀察上有很高的診斷價(jià)值[7-8]。由于CEA、CYFRA21-1、CA125水平與肺癌臨床分期呈正相關(guān)，如果將所有分期的肺癌納入研究對(duì)象，探討得出的三指標(biāo)診斷價(jià)值，相對(duì)于應(yīng)用在早期肺癌的診斷時(shí)，則可能會(huì)出現(xiàn)敏感性和特異性假性偏高。對(duì)早期肺癌診斷方法如影像、病理、腫瘤標(biāo)志物等的研究，孤立的研究一種方法的診斷價(jià)值，獲得的信息畢竟是有限的。從各方法在臨床實(shí)際聯(lián)合應(yīng)用的角度和解決診斷難點(diǎn)的角度出發(fā)，才可對(duì)腫瘤標(biāo)志物用于早期肺癌的診斷價(jià)值進(jìn)行更客觀、更實(shí)用的評(píng)價(jià)。

針對(duì)51例早期肺癌患者和40例影像檢查易與肺癌混淆的肺部良性病變患者，我們分別檢測(cè)血清CEA、CYFRA21-1及CA125水平。結(jié)果顯示：第一，肺癌患者的三項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著高于肺部良性病變患者。第二，CA125對(duì)腺癌敏感度較鱗癌高，對(duì)二者的鑒別具有一定的參考價(jià)值。第三，三種標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率均高于各單項(xiàng)檢測(cè)，表明聯(lián)合檢測(cè)可明顯提高早期肺癌檢測(cè)的敏感度，對(duì)早期肺癌的發(fā)現(xiàn)和診斷有較高的臨床價(jià)值。但由于聯(lián)合檢測(cè)較單項(xiàng)檢測(cè)特異度有所降低，在明確診斷時(shí)仍需3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，并盡早結(jié)合影像學(xué)和病理學(xué)檢查來(lái)確診。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類(lèi)型的肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平比較，腺癌和鱗癌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤標(biāo)志物在影像學(xué)和病理學(xué)尚未明確的早期肺癌更具參考價(jià)值，這也正符合肺癌早期診斷困難和腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用的迫切需求。而如果為擴(kuò)大標(biāo)本數(shù)量，將眾多肺癌進(jìn)展后期和治療后患者標(biāo)本納入實(shí)驗(yàn)，并不排除腺癌和鱗癌患者的CYFRA21-1、CA125水平存在顯著差異。同理，本實(shí)驗(yàn)表明血清三種標(biāo)志物水平在肺癌早期呈正偏態(tài)分布，但并不排除肺癌進(jìn)展后期或整個(gè)發(fā)展進(jìn)程中上述三項(xiàng)水平呈正態(tài)分布。本研究未發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1對(duì)鱗癌的敏感度高。在肺癌早期和肺癌進(jìn)展的后期CYFRA21-1檢測(cè)對(duì)鱗癌的敏感度可能存在顯著差別，早期的敏感度差，但并不排除肺癌進(jìn)展后期敏感度高。

本研究發(fā)現(xiàn)，三種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)較單項(xiàng)檢測(cè)特異度有所降低，而并非多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的無(wú)顯著差異。分析其原因，我們對(duì)肺部良性病變組的納入，選擇經(jīng)臨床初步診斷難于判斷良惡性（包括影像學(xué)檢查結(jié)果不明確，病理學(xué)初檢懷疑未取到病變組織），而后期確診為良性病變。這與通過(guò)腫瘤標(biāo)志物來(lái)明確肺癌診斷的臨床實(shí)際應(yīng)用需求相符，我們研究腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷價(jià)值時(shí)，最理想的并非以所有肺部良性病變?yōu)閰⒄眨鴳?yīng)以容易與肺癌混淆的良性病變?yōu)閰⒄?。在臨床工作中我們也發(fā)現(xiàn)很容易確診的肺部良性病變，其腫瘤標(biāo)志物水平往往不會(huì)超出參考值范圍。

通過(guò)項(xiàng)目結(jié)果組合比較肺癌不同病理類(lèi)型所占比例，發(fā)現(xiàn)其與文獻(xiàn)報(bào)道[9]的CYFRA21-1與鱗癌相關(guān)，而CA125則與腺癌相關(guān)相符。

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