楊 維 任清華 秦 紅 常賽碩 王煥民

肝母細胞瘤(hepatoblastoma,HB)是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的80%和15歲以下兒童惡性腫瘤的1%[1]。在兒童肝母細胞瘤綜合治療體系中，手術(shù)切除仍然是一個極為重要的環(huán)節(jié)，需要選擇合適的手術(shù)方式進行腫瘤切除。通過實施精準肝切除，可以達到完整切除腫瘤、盡量保留正常肝組織、確保殘肝體積最大化以及降低術(shù)后出現(xiàn)肝功能不全概率的目的。本文擬針對肝母細胞瘤實施精準肝切除手術(shù)的相關(guān)經(jīng)驗與體會進行探討。

材料與方法

一、一般資料

回顧性收集自2014年6月至2019年5月于首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院進行手術(shù)治療的134例肝母細胞瘤患兒作為研究對象，其中男79例，女55例；發(fā)病年齡0.2歲至12歲，中位發(fā)病年齡1.75(0.8，3.1)歲。按照接受手術(shù)治療的方式將患兒分為精準肝切除組及標準肝葉切除組，其中精準肝切除組88例，標準肝葉切除組46例。分別統(tǒng)計兩組PRETEXT分期(pretreatment extension stage)，國際兒童肝臟腫瘤協(xié)作組(International Society of Pediatric Oncology Epithelial Liver Tumor Study Group，SIOPEL)危險度分級，腫瘤生長部位，腫瘤體積，腫瘤對門靜脈、肝靜脈及下腔靜脈的侵犯情況，手術(shù)持續(xù)時間，術(shù)中出血量，術(shù)后血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶含量，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，腹腔引流管留置時間以及術(shù)后住院天數(shù)等臨床指標；并進行對比分析。

二、術(shù)前治療及評估

本組患兒中，有126例患兒術(shù)前根據(jù)COG及SIOPEL推薦的方案進行了規(guī)范的新輔助化療。主要化療藥物組合方案包括：C5V(cisplatin+5-Fluorouracil+vincristine,順鉑+5-氟尿嘧啶+長春新堿)，C5VD(cisplatin+5-Fluorouracil+vincristine+doxorubicin，順鉑+5-氟尿嘧啶+長春新堿+多柔比星)，PLADO(cisplatin+doxorubicin,順鉑+多柔比星)，Super-PLADO(cisplatin+carboplatin+doxorubicin,順鉑+卡鉑+多柔比星)等。大部分患兒在新輔助化療后腫瘤體積有不同程度縮小，為外科手術(shù)創(chuàng)造了條件?；純涸谑中g(shù)前均應(yīng)用腹部超聲、腹部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)增強掃描來測量瘤體大小，評估腫瘤與周圍大血管的毗鄰關(guān)系，以決定手術(shù)方案。根據(jù)實體瘤治療評估標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，以腫瘤原發(fā)病灶的最大徑線之和來表示腫瘤體積，對于大血管的侵犯根據(jù)SIOPEL推薦的血管累及程度來判定[2，3]。

三、手術(shù)方式

當腫瘤所在位置周圍有較多可以保留的肝組織，甚至可以保留整個肝段時，為減少正常肝臟組織的損失，通常行精準肝切除手術(shù)術(shù)，在肝段及亞段水平進行解剖分離切割。反之，當考慮腫瘤周圍的剩余正常肝臟組織較少或保留后無法保證良好血供時，則選擇標準肝葉切除。個別患兒雖然瘤體侵犯的范圍較小，但在術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體質(zhì)地脆軟，為避免緊貼腫瘤邊界行精準肝切除術(shù)可能造成腫瘤破潰外溢，也選擇了標準肝葉切除術(shù)。兩種術(shù)式簡要操作過程如下：

精準肝切除術(shù)：選取右側(cè)肋緣下斜形切口進腹。依次游離松解肝臟諸韌帶，將肝臟拖出體外，觀察并觸摸腫瘤邊緣，結(jié)合影像學檢查所見，進一步明確腫瘤范圍。于第一肝門、第二肝門及下腔靜脈處常規(guī)預(yù)置血管阻斷帶備用，以微波刀在肝臟表面沿腫瘤與正常肝組織之間劃定大致切割界限，切開肝被膜后，于距腫瘤邊界0.5 cm處，由淺入深切開肝組織；對于體積較大、壓迫肝靜脈主干或門靜脈左右主支、與血管壁關(guān)系密切的腫瘤，采用緊貼腫瘤邊緣游離切除的方法。在切除過程中，注意隨時止血，切斷腫瘤供應(yīng)或回流血管。對于直徑在3 mm以下的小血管，使用微波刀燒灼固化后，直接切斷；直徑>3 mm的血管，仍然采取鉗夾切斷，斷端以絲線結(jié)扎或以血管縫線縫扎處理。遇有大血管快速出血，短時間內(nèi)出血量較大時，根據(jù)情況選擇短時阻斷第一、第二肝門或下腔靜脈，進行血管縫合修補，修補完成、出血停止后，放松阻斷帶，恢復(fù)肝臟血液循環(huán)。手術(shù)過程遵循腫瘤切除與創(chuàng)面止血同時進行的原則，將出血量控制在最小限度，將腫瘤完整切除，保留臨近正常肝組織，見圖1。

圖1 肝母細胞瘤精準肝切除手術(shù)前影像及切除后切面情況

Fig.1 Preoperative imaging of hepatoblastoma and gross cross-section appearance after precision resection

標準肝葉切除術(shù)：進入腹腔，暴露肝臟腫瘤后，根據(jù)腫瘤所累及肝葉由淺入深沿肝葉間解剖界限進行規(guī)則性切除。切除過程中，注意離斷并處理與切除肝葉相對應(yīng)的門靜脈、肝靜脈、肝動脈及其分支血管，完整切除腫瘤及其所累及的一個或多個肝葉。

四、隨訪

通過門診、電話和微信等形式進行隨訪，對患兒的無病生存、復(fù)發(fā)進展及死亡率等情況進行調(diào)查。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0進行統(tǒng)計學分析?；純荷媛视嬎悴捎肒aplan-Meier法，可信區(qū)間(confidence interval,CI)的置信度為95%，非正態(tài)分布資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。由于肝母細胞瘤的PRETEXT分期與病情嚴重程度及預(yù)后存在一定相關(guān)性，為避免分期可能對統(tǒng)計結(jié)果造成影響，我們在對圍手術(shù)期指標及預(yù)后等各項數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析時，應(yīng)用了PRETEXT分期進行分層，以期得到較為客觀的結(jié)果，其中PRETEXT Ⅰ期患兒僅2例，故將PRETEXT Ⅰ期與Ⅱ期合并為一組進行統(tǒng)計分析[11]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、相關(guān)臨床特征

收集兩組患兒可能對手術(shù)過程與效果產(chǎn)生影響的相關(guān)臨床特征，包括PRETEXT分期、SIOPEL危險度分級、腫瘤生長部位、腫瘤體積(最大徑線)、腫瘤對于門靜脈、肝靜脈及下腔靜脈侵犯情況、術(shù)前是否行新輔助化療等，結(jié)果顯示精組肝切除組與標準肝葉切除組腫瘤最大徑線長度中位數(shù)分別為11.5(10，13.3)cm與9.8(8.5，12.2)cm，精準肝切除組患兒腫瘤體積相對更大，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)；此外，兩組患兒腫瘤部位分布存在差異(P=0.02)，精準肝切除組患兒腫瘤更多見于中肝或3個以上肝葉；兩組其余各項特征無顯著差異，見表1。

表1 兩組患兒相關(guān)臨床特征的比較(n)Table1 Comparisonofrelevantclinicalcharacteristicsoftwogroupswithdifferentsurgicalapproaches(n)分組PRETEXT分期Ⅰ+ⅡⅢⅣSIOPEL危險度分級標危高危新輔助化療有無主要血管侵犯門靜脈肝靜脈/下腔靜脈精準肝切除組38321841478352517標準肝葉切除組29134281841594P值0.090.170.790.320.13

二、圍手術(shù)期相關(guān)指標

對兩組患兒手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后第1天血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase.ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)含量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況、腹腔引流管留置時間、術(shù)后住院天數(shù)等圍手術(shù)期數(shù)據(jù)進行對比分析，并應(yīng)用PRETEXT分期進行矯正，發(fā)現(xiàn)精準肝切除組與標準肝葉切除組患兒術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥(包括失血性休克、膽瘺、腹腔感染、乳糜腹、腸梗阻等)的人數(shù)比例分別為15/88和8/46，發(fā)生率分別為17.0%和17.4%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.87)，見表2；兩組患兒其余指標的對比結(jié)果見表3。

表2 不同手術(shù)方式患兒術(shù)后并發(fā)癥情況(n)Table1 Comparisonofpostoperativecomplicationsoftwogroupswithdifferentsurgicalapproaches(n)并發(fā)癥合計失血性休克膽瘺腹腔感染乳糜腹腸梗阻精準肝切除術(shù)1505325標準肝葉切除術(shù)812113P值0.87

表3 應(yīng)用PRETEXT分期進行分層后不同手術(shù)方式患兒圍手術(shù)期相關(guān)指標對比Table3 Comparisonofperioperativerelatedparametersofchildrenwithdifferentsurgicalapproaches(stratifiedcomparisonusingPRETEXTstage)變量Ⅰ期+Ⅱ期精準肝切除組標準肝葉切除組P值Ⅲ期精準肝切除組標準肝葉切除組P值Ⅳ期精準肝切除組標準肝葉切除組P值手術(shù)時間(min)227(171,304)260(205,400)0.07306(265,518)330(282,445)0.56316(223,562)260(196,428)0.55術(shù)中出血(mL)10(10,20)15(10,35)0.0320(10,30)29(20,43)0.0220(8,30)45(21,87)0.04ALT(u/L)250(173,309)335(266,409)0.00285(188,416)365(240,399)0.42303(191,392)276(138,614)0.79AST(u/L)388(273,496)447(402,689)0.03421(310,585)567(390,738)0.04539(314,655)354(104,774)0.39留置天數(shù)(d)7(6,8)8(6,11)0.037(6,9)8(6,10)0.047(6,12)8(8,8)0.36術(shù)后住院(d)8(6,10)8(7,10)0.098(7,10)9(7,11)0.377(7,14)9(9,10)0.46

三、生存狀況

本次納入研究的134例患兒中，接受精準肝切除術(shù)88例，標準肝葉切除術(shù)46例；兩組患兒接受隨訪的中位時間為31個月；其中精準肝切除組20例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，占22.7%；8例因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移死亡；標準肝葉切除組12例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，占26.1%；4例因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移死亡；1例因化療并發(fā)癥死亡。分別比較兩組患兒的2年無事件生存率(events free survival rate，EFS)和2年總體生存率(overall survival，OS)，結(jié)果顯示精準肝切除組與標準肝葉切除組2年EFS分別為81.0%與72.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.38)；兩組患兒的2年OS分別為90.6%和88.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.75)，見圖2、圖3。按PRETEXT不同分期分層后對兩組患兒的預(yù)后進行矯正后再次比較，PRETEXT Ⅲ期精準肝切除組的2年OS高于標準肝葉切除組(P=0.04)，其余各分期患兒兩組間預(yù)后無顯著差異，見圖4至圖6。

圖2 兩組2年EFS對比(1=精準肝切除組，2=標準肝葉切除組，P=0.38) 圖3 兩組2年OS對比(1=精準肝切除組，2=標準肝葉切除組,P=0.75) 圖4 PRETEXT Ⅰ期及Ⅱ期兩組2年EFS與OS對比(1=精準肝切除組，2=標準肝葉切除組，P1=0.06，P2=0.86) 圖5 PRETEXT Ⅲ期兩組2年EFS與OS對比(1=精準肝切除組，2=標準肝葉切除組，P1=0.31，P2=0.04) 圖6 PRETEXT Ⅳ期兩組2年EFS與OS對比(1=精準肝切除組，2=標準肝葉切除組，P1=0.25，P2=0.42)

Fig.2 Comparison of 2-year EFS between precise and regular hepatectomy groups (1=precision group,2=regular group,P=0.38) Fig.3 Comparison of 2-year OS between precision and regular hepatectomy groups (1=precision group,2=regular group,P=0.75) Fig.4 Comparisons of 2-year EFS and OS between PRETEXT Ⅰ/Ⅱ precision and regular lobectomy groups(1=precision group,2=regular group,P1=0.06,P2=0.86) Fig.5 Comparisons of 2-year EFS and OS between PRETEXT Ⅲ precision and regular lobectomy groups(1=precision group,2=regular group,P1=0.06,P2=0.86) Fig.6 Comparisons of 2-year EFS and OS between PRETEXT Ⅳ precision and regular lobectomy groups(1=precision group,2=regular group,P1=0.06,P2=0.86)

討 論

近年來，以鉑類為基礎(chǔ)的各類化療藥物聯(lián)合應(yīng)用為肝母細胞瘤的手術(shù)切除創(chuàng)造了條件，使腫瘤得以完整切除的機會大大增加[4]。隨著外科治療水平的不斷進步，“精準外科”這一概念也逐漸被廣泛接受并應(yīng)用于包括肝臟腫瘤在內(nèi)的各類腫瘤患兒的臨床診療中，以達到最大化清除目標病灶、最大化保護器官結(jié)構(gòu)和功能以及最大化控制醫(yī)源性損害的目的[5]。兒童肝母細胞瘤發(fā)病相對隱匿，早期癥狀不典型，就診時往往腫瘤體積已經(jīng)較大，可累及2～3個甚至更多肝葉[6]。同時，肝母細胞瘤不僅體積相對較大，而且形態(tài)不規(guī)則，其周邊可以留存較多正常的肝實質(zhì)，因此簡單地按葉間分割切除腫瘤會損失較多的肝組織。此外，經(jīng)過規(guī)范治療后，肝母細胞瘤患兒的遠期預(yù)后往往較好，對于長期生存質(zhì)量的要求相對比較高，因此小兒外科醫(yī)生在進行腫瘤切除時，需要考慮選擇合適的手術(shù)方式。在本次研究中，我們對兩種不同術(shù)式患兒的相關(guān)臨床特征進行了對比，發(fā)現(xiàn)精準肝切除組患兒腫瘤體積相對更大，并且腫瘤位置分布于肝臟中部或侵犯3個以上肝葉的比例更高，這也從另一個角度說明對于此類患兒需要在手術(shù)切除時選擇更加精準的方式，以減少殘肝組織的損失，盡可能保留正常肝組織，從而保證術(shù)后肝功能維持穩(wěn)定。

本次研究中，我們對大部分病例采取了精準肝切除的手術(shù)策略，精準肝切除的概念即并非嚴格按照各肝葉的解剖界限規(guī)則性切除一個或多個肝葉，而是根據(jù)腫瘤分布的位置及與周圍主要血管及膽管的毗鄰與侵犯情況，進行肝段或亞段水平的不規(guī)則切除，以期在保證腫瘤完整切除以及遠期預(yù)后良好的前提下，合理減輕手術(shù)打擊，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，促進患兒盡快從手術(shù)中恢復(fù)，便于進行后續(xù)治療[7]。

肝臟腫瘤手術(shù)中一個需要關(guān)注的重點是術(shù)中出血的問題，因為出血可能導致低血容量性休克，危及生命，還可造成手術(shù)視野不清晰，干擾操作，影響手術(shù)效果，并導致凝血物質(zhì)消耗，造成凝血功能障礙以及術(shù)后創(chuàng)面及腹腔繼發(fā)感染等并發(fā)癥。既往采用較多的規(guī)則性肝葉切除術(shù)是以肝臟血管分布規(guī)律為指導的切割方式，主要目的是為了減少出血。隨著肝臟切割止血技術(shù)的進步和設(shè)備的更新，規(guī)則性肝葉切除已經(jīng)不是必須的要求，而是更加強調(diào)在保證完整切除的前提下，盡量保存正常肝臟實質(zhì)。精準肝切除術(shù)中采用微波刀分離切割與創(chuàng)面止血同時進行的方式，沿腫瘤邊緣由淺入深劈開肝組織，暴露肝臟門脈與靜脈系統(tǒng)分支及膽管等結(jié)構(gòu)，在直視狀態(tài)下將上述管道結(jié)構(gòu)逐一辨認、處理，避免盲目操作，肝臟切面相對平坦，便于在腫瘤切除后，進行進一步瘤床止血等處置。本研究中，精準肝切除組患兒出血量明顯少于標準肝葉切除組，提示肝臟精準切除可以有效控制術(shù)中出血。評估肝臟手術(shù)的創(chuàng)傷性刺激的相對簡便易行的方法是測定ALT、AST等相關(guān)血清學指標。ALT與AST在肝細胞中的濃度要明顯高于血液，當肝細胞由于創(chuàng)傷或缺血再灌注損傷等原因被破壞時，二者大量釋放入血，可以在一定程度上反映手術(shù)打擊的嚴重程度[8]。本次研究中，精準肝切除組患兒術(shù)后第1天測定的血清ALT與AST的總體水平低于標準肝葉切除組，表明精準肝切除對于控制手術(shù)打擊的整體效果要優(yōu)于標準肝葉切除。肝母細胞瘤患兒絕大多數(shù)術(shù)后需要進行輔助化療等后續(xù)治療，而縮短手術(shù)后恢復(fù)時間，可以使患兒術(shù)后得到更加及時有效的治療。本次研究中，精準肝切除組患兒術(shù)后腹腔引流管平均留置天數(shù)要顯著低于標準肝葉切除組，說明精準肝切除手術(shù)可以有效縮短術(shù)后恢復(fù)時間，加速患兒的康復(fù)過程，為后續(xù)治療提供基礎(chǔ)。

雖然精準肝切除需要更加詳細的術(shù)前評估和更加細致的術(shù)中解剖操作，并可能由此帶來手術(shù)時間延長等問題。但隨著術(shù)者經(jīng)驗技巧的積累以及設(shè)備工具的優(yōu)化，上述問題已逐步得到解決。本次研究中，兩組患兒的手術(shù)持續(xù)時間并無統(tǒng)計學差異，可見在通過術(shù)前影像學輔助檢查準確定位以及手術(shù)切除技術(shù)可以得到保障的前提下，精準肝切除手術(shù)所花費的時間已與標準肝葉切除術(shù)相當，并不會因手術(shù)時間的延長而增加手術(shù)風險。肝臟腫瘤手術(shù)后可能出現(xiàn)包括膽瘺在內(nèi)的一系列并發(fā)癥，本研究中，兩組患兒術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率分別為17.0%(精準肝切除組)和17.4%(標準肝葉切除組)，并無顯著性差異，且經(jīng)治療后均逐漸恢復(fù)，術(shù)后住院時間也無明顯差異，未對后續(xù)治療造成明顯影響[9,10]。

肝母細胞瘤目前較為公認的分期系統(tǒng)主要包括PRETEXT分期系統(tǒng)以及改良EVANS分期系統(tǒng)。其中EVANS分期系統(tǒng)主要根據(jù)患者的病理類型、擴散轉(zhuǎn)移情況以及手術(shù)切除與殘留情況，在手術(shù)后進行分期。考慮到上述相關(guān)術(shù)后指標在文章結(jié)果部分中已進行分析，故未再基于術(shù)后分期來對兩種不同手術(shù)方式的患者預(yù)后進行對比。同時由于本研究中PRETEXT Ⅰ期患兒僅2例，進行統(tǒng)計學分析較困難；且現(xiàn)階段關(guān)于肝母細胞瘤的診療規(guī)范中，對于PRETEXT Ⅰ期與Ⅱ期患者相關(guān)的診療內(nèi)容存在一定相似性，故將PRETEXT Ⅰ期與Ⅱ期患者合并為一組進行統(tǒng)計比較。經(jīng)回顧性比較分析，采用不同術(shù)式的兩組患者PRETEXT分期、SIOPEL危險度分級和主要血管受侵犯程度等臨床特征并無顯著差異。在對于不同手術(shù)方式患兒的遠期預(yù)后進行比較時，發(fā)現(xiàn)兩組患兒總體并無顯著差異，其中精準肝切除組PRETEXT Ⅲ期患兒的遠期預(yù)后甚至優(yōu)于標準肝葉切除組，也提示了采用精準肝切除術(shù)式治療肝母細胞瘤，其遠期效果可以得到保障與文獻結(jié)果一致[11]。

總體看來，在對患兒進行準確個體化評估的前提下，兒童肝母細胞瘤外科治療可以遵循精準外科的理念，通過精準肝切除的手術(shù)方式，達到完整去除腫瘤病灶、一定程度上減輕手術(shù)打擊、減少術(shù)后并發(fā)癥以及加快恢復(fù)的目的，從而為后續(xù)治療打下良好基礎(chǔ)，得到較為滿意的預(yù)后。