朱竹菁，蘇 勵(lì)，田 雨

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院風(fēng)濕科(上海 200032)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是臨床上一種較常見的自身免疫性病變，主要可見關(guān)節(jié)出現(xiàn)進(jìn)行性滑膜炎性病變，侵蝕性的軟骨與骨質(zhì)損害等表現(xiàn)[1-2]。我國RA的患病率約為0.28%～0.32%左右，RA患者的5年致殘率約30%～50%左右，可給患者的健康與生活、工作構(gòu)成嚴(yán)重不良影響[3-4]。RA在女性群體中的發(fā)病率高于男性，與男性相比女性RA患者的病情更為嚴(yán)重，病情進(jìn)展更為快速，因此女性RA患者的臨床治療難度更高。目前RA的形成機(jī)制尚未完全清晰，仍缺乏特效根治療法?，F(xiàn)階段RA的治療以最大限度的緩解患者臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展為基本綱領(lǐng)[5-6]。西醫(yī)治療本病主要應(yīng)用甲氨喋呤、來氟米特等抗風(fēng)濕類藥物為主，雖然能夠在一定程度上緩解患者的主要癥狀，但其遠(yuǎn)期療效欠佳。新型的生物制劑對(duì)于靶器官的特異性偏低，患者的耐受性不理想。中醫(yī)在RA治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，本院研習(xí)中醫(yī)典籍結(jié)合多年臨床治療經(jīng)驗(yàn)，自擬出蠲痹化濕湯應(yīng)用于RA女性患者的臨床治療。為客觀評(píng)估其對(duì)RA女性臨床治療的影響特開展本次研究，現(xiàn)將研究情況總結(jié)如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年6月間本院收治的96例RA女性患者納入本次研究，將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法均分常規(guī)組與中藥組，每組各納入48例患者。常規(guī)組患者年齡為36～64歲，平均(49.78±8.34)歲；病程為1～8年，平均(5.63±2.19)年；關(guān)節(jié)功能：Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)7例。中藥組患者年齡為34～65歲，平均(49.86±8.42)歲；病程為1～10年，平均(5.71±2.23)年；關(guān)節(jié)功能：Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)9例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)診斷與分型依據(jù)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)臨床診療》[7]。具體標(biāo)準(zhǔn)為，主癥：可見關(guān)節(jié)冷痛、腫脹，遇寒加重，得熱則舒；關(guān)節(jié)屈伸受限，有晨僵。次癥：口淡，不欲飲，惡寒懼風(fēng)，陰雨天病情加劇，關(guān)節(jié)變形，肢體困重。舌質(zhì)淡、苔白，脈弦緊；符合主癥與舌脈兼有次癥任意3項(xiàng)可辨證為寒濕型RA。②西醫(yī)依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的RA標(biāo)準(zhǔn)診斷[8]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；①符合上述中醫(yī)診斷與寒濕型分型且符合西醫(yī)RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②女性患者；③本院首診，入組前無非甾體抗炎類藥物(NSAIDs)及激素類藥物應(yīng)用史，入組前至少1個(gè)月因病情緩解停用抗風(fēng)濕類藥物(DMARDs)的患者；④關(guān)節(jié)X線關(guān)節(jié)分期為Ⅰ～Ⅲ期且功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)的患者；⑤自愿入組且知情同意。本次研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他自身免疫性疾病的患者；②合并心、肺、肝、腎等重要器官器質(zhì)性病變或嚴(yán)重功能不全的患者；③合并血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，惡性腫瘤的患者；④合并骨結(jié)核、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等其他骨性疾病的患者；⑤處于妊娠期、哺乳期等特殊生理時(shí)期的患者；⑥有精神系統(tǒng)疾病、意識(shí)不清、認(rèn)知功能障礙、溝通障礙的患者；⑦處于感染性疾病急性期的患者；⑧過敏性體質(zhì)或?qū)ρ芯坑盟幱羞^敏反應(yīng)的患者。

2 治療方法

2.1 常規(guī)組：給予甲氨蝶呤片(國藥準(zhǔn)宇 H31020644)，初始劑量10 mg/次，1次/周，之后劑量增加2.5 mg/周，維持劑量為15 mg/周，口服；如患者出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)，于甲氨蝶呤片應(yīng)用24 h后，給予葉酸片(國藥準(zhǔn)字 H12020215)，1片/次，口服。1療程指維持治療8周。

2.2 中藥組：在常規(guī)組上述用藥基礎(chǔ)上加用自擬蠲痹化濕湯治療，方劑組成：丹參、生黃芪各30 g，白芍24 g，附子、桂枝、川芎、炙甘草10 g，生麻黃6 g，細(xì)辛3 g。加減：正氣不足、氣短面白加黨參、熟地各12 g；疼痛重者加大白芍用量至30 g，加威靈仙12 g、郗薟草10 g；關(guān)節(jié)腫脹疼痛，或寒或熱均加炒薏米50 g，地龍、防己各10 g；患處拘急、屈伸不利加蜈蚣2條、全蝎粉3 g(沖服)。諸藥合為一劑，由本院中藥房使用煎藥機(jī)，按水煎法煎制為湯劑240 ml×2袋，每日早晚溫服。

3 觀察指標(biāo) 1個(gè)療程完成后，對(duì)比兩組的臨床療效；分析兩組治療前、后中醫(yī)證狀積分，疾病活動(dòng)度(DAS28)評(píng)分，生化指標(biāo)：血沉(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)，血清指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)表達(dá)異同。

中醫(yī)癥狀積分與臨床療效依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[9]。觀察患者中醫(yī)癥狀：屈伸不利、關(guān)節(jié)疼痛、肢體冷痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵，按無計(jì)0分、輕度計(jì)2分、中度計(jì)4分、重度計(jì)6分；分別于治療前、后計(jì)算積分。

疾病活動(dòng)度依據(jù)疾病活動(dòng)度(DAS28)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[10]。觀察全身28個(gè)關(guān)節(jié)的疼痛、壓痛、腫脹情況，分別于治療前、后評(píng)分；以總分<2.6為病情緩解，總分為2.6～3.2分為低度活動(dòng)，總分為3.2～5.1分為中度活動(dòng)，總分>5.1分為高度活動(dòng)。

于治療前后采集全部患者的空腹靜脈血樣6 ml，按魏氏法檢測(cè)ESR；使用離心機(jī)按3000 r/min的速度處理10 min分離出血清，按膠乳凝集法檢測(cè)RF，按免疫酶聯(lián)吸附法檢測(cè)CRP、TNF-α、MMP-3、TIMP-1的表達(dá)水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技公司。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 按尼莫地平法計(jì)算治療后中醫(yī)證狀積分的下降幅度，以患者臨床癥狀與體征完全或大體消失，生化指標(biāo)達(dá)到正常范圍且積分下降幅度≥90%為顯效；以臨床癥狀與體征有所好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)接近正常范圍且積分下降幅度≥30%為有效；以未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情進(jìn)展為無效；顯效、有效之和為總有效。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效評(píng)估比較 見表1。總有效率中藥組95.83%，常規(guī)組83.33%，中藥組臨床總有效率高于常規(guī)組，整體療效水平中藥組更佳，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效評(píng)估比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)、DAS28評(píng)分比較 見表2。治療前兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)與DAS28評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者ESR、RF、DAS28評(píng)分均較本組治療前好轉(zhuǎn)，且中藥組更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)、DAS28評(píng)分比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05

3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表3。治療前兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者屈伸不利、關(guān)節(jié)疼痛、肢體冷痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵積分均較本組治療前降低，且中藥組更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05

4 兩組患者治療前后血清學(xué)比較 見表4。治療前兩組患者各項(xiàng)血清指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者CRP、TNF-α、MMP-3、TIMP-1表達(dá)水平均較本組治療前好轉(zhuǎn)，且中藥組更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05

5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 本次研究期間兩組均未見嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)報(bào)告。

討 論

RA為臨床上一種較為常見的疾病，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)功能受限而致生活質(zhì)量下降[11-12]。RA在女性中的發(fā)病率高于男性，且對(duì)于常規(guī)治療的敏感度低于男性。女性RA多表現(xiàn)出病情較重、進(jìn)展較快等特點(diǎn)。目前西醫(yī)西藥治療本病主要采用對(duì)癥治療，緩解癥狀的治療方案，對(duì)于致病根源尚無明顯功效。由于本病屬于慢性炎癥病變，治療周期長，長期應(yīng)用西藥后易出現(xiàn)耐藥性，且不良反應(yīng)較多患者難以耐受，在一定程度上限制了西藥的療效。

中醫(yī)中藥在治療本病方面歷史悠久，在《素問·痹論篇》中即有相關(guān)記載[13]。中醫(yī)理論認(rèn)為本病屬于“痹證”范圍，與中醫(yī)古籍記載的“歷節(jié)、鶴膝風(fēng)”等證相符[14]。痹證的成因不外乎風(fēng)、寒、濕、痹侵襲而阻滯經(jīng)絡(luò)，或停于關(guān)節(jié)筋骨久而形成本病。因此治療應(yīng)以溫經(jīng)通絡(luò)、活血散瘀、化濕去濁、止痛舒筋為要。本院依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論自擬蠲痹化濕湯治療本病。方中附子味辛、甘，性大熱，歸心、脾、腎經(jīng)，具有補(bǔ)火助陽、回陽救逆、散寒止痛的功效，主要用于亡陽厥逆、脘腹冷痛、肢冷脈微、風(fēng)寒濕痹的治療；生麻黃味辛、微苦，性溫，入肺、膀胱經(jīng)，麻黃有發(fā)汗解表、宣肺止咳、平喘、利水消腫的功效，主要治療風(fēng)寒感冒、咳喘、水腫尿少、風(fēng)寒痹痛、痰核等癥；細(xì)辛味辛、性溫，入肺、腎經(jīng)，有祛風(fēng)散寒、解表止痛、溫化痰飲、宣通清竅的作用，多用治療于風(fēng)寒引起的頭痛，牙痛，感冒、咳喘、鼻塞、痹痛諸癥；生黃芪味甘、性溫，歸肺、脾兩經(jīng)，具有補(bǔ)氣固表、托瘡排膿、斂瘡、生肌、利尿等作用，現(xiàn)代藥理研究，黃芪有很好的提高人體免疫功能的作用；桂枝味辛、甘，性溫，歸心肺、膀胱經(jīng)，可發(fā)汗解表、通陽溫經(jīng)，主治風(fēng)寒表證、胸痹、心悸、風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛、水腫等癥；白芍味酸、苦，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝、斂陰止痛之效，多治療虛汗、脘腹脅肋疼痛、四肢拘攣疼痛，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為白芍有緩解平滑肌痙攣?zhàn)饔?；丹參活血化瘀、養(yǎng)血、補(bǔ)血、安神定智，有四物湯的綜合功效；川芎味辛、性溫，歸心包經(jīng)，具有祛風(fēng)止痛、活血行氣功效、為血中之氣藥，主治氣血瘀滯之痛癥，風(fēng)濕痹痛等癥。炙甘草性平、味甘，歸心肺、脾胃經(jīng)，有補(bǔ)脾和胃、復(fù)脈益氣、調(diào)和諸藥作用。

本次研究結(jié)果表明，蠲痹化濕湯應(yīng)用于女性RA患者的臨床治療中能夠有效提高臨床療效。張彥等研究認(rèn)為以具有蠲痹化濕功效的獨(dú)活寄生湯治療RA老年患者能夠提高臨床療效[15]。這一研究結(jié)論與本次研究結(jié)果可相互佐證。通過中醫(yī)證狀積分比較可知，中藥組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證狀積分均優(yōu)于常規(guī)組，表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用蠲痹化濕湯能夠進(jìn)一步改善RA女性患者的臨床癥狀。治療后中藥組患者的生化指標(biāo)與疾病活動(dòng)度均優(yōu)于常規(guī)組，提示蠲痹化濕湯具有降低RA女性患者RF表達(dá)水平與疾病活動(dòng)度、減慢ESR的功效，對(duì)于持續(xù)緩解患者病情、延緩疾病進(jìn)展具有重要的積極作用。治療后中藥組患者的血清CRP、TNF-α與血清MMP-3、TIMP-1表達(dá)水平均優(yōu)于常規(guī)組，提示蠲痹化濕湯主要通過抑制RA女性患者炎性因子釋放發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)的功效，通過調(diào)節(jié)MMP-3、TIMP-1平衡發(fā)揮阻斷或減輕軟骨與骨質(zhì)破壞的作用。治療過程中兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用蠲痹化濕湯較安全。

綜上所述，蠲痹化濕湯能夠提高寒濕型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎女性患者的臨床治療效果，降低疾病活動(dòng)度，抑制血清炎性因子以及關(guān)節(jié)軟骨破壞關(guān)鍵性蛋白酶的釋放，且用藥較安全。