應(yīng) 力 李瑞瑩 楊彥斌 陳清華 張龍劍峰 楊 鐺 張 卓 巖 管 張 超

云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500

新型冠狀病毒肺炎(Novel coronavirus pneumonia，NCP)，簡稱“新冠肺炎”，是指因2019年12月在中國武漢發(fā)生的原因不明的病毒性肺炎而被發(fā)現(xiàn)，并于2020年1月12日被世界衛(wèi)生組織正式命名為“COVID-19”[1]。目前主要采取對癥支持治療，臨床上還沒有發(fā)現(xiàn)有針對性的有效藥物，一定程度上引起了人們的恐慌。新冠肺炎在中醫(yī)上屬于“溫病”、“時疫”范疇，是因感受疫戾之氣而發(fā)生的傳染病。在治療瘟疫方面，中醫(yī)藥具有悠久歷史，不僅辨病辨證、對癥治療，而且療效明顯。國家衛(wèi)生健康委員會已發(fā)布了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[2]，各省、市結(jié)合具體情況制定了相應(yīng)的診療方案，這些診療方案中推薦了多種中藥湯劑，經(jīng)臨床檢驗療效明顯。筆者運用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，對《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》、各個地區(qū)及部分云南民族民間防治新型冠狀病毒肺炎的處方進(jìn)行藥物四氣五味、用藥頻次、用藥模式、組方規(guī)律、新方挖掘等用藥規(guī)律分析，為指導(dǎo)臨床用藥、研究提供理論和科學(xué)依據(jù)。

1 研究方法

1.1 資料來源 本研究以《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》頒布的診療方案，及武漢、恩施、云南、陜西、廣東、河南、山東、山西、江西、甘肅、吉林、廣州、廣東、西雙版納疫區(qū)的經(jīng)驗方，云南部分民間民間防治新冠肺炎自擬方為來源，共收錄成方90首。其中各地經(jīng)驗方47首，云南民族民間醫(yī)生獻(xiàn)方36首。

1.2 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)。

1.3 處方錄入與核對 將整理好的防治新冠肺炎中藥湯劑錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”。錄入完成后，由雙人同時審核數(shù)據(jù)，以確保單驗方錄入的準(zhǔn)確性及數(shù)據(jù)挖掘的可靠性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過該軟件“數(shù)據(jù)分析”的“方劑分析”功能，對各組方間的規(guī)律進(jìn)行分析。具體步驟如下[3]: ①提取數(shù)據(jù)，在西醫(yī)疾病中輸入“COVID-19”，提取治療新冠肺炎的全部方劑；②頻次統(tǒng)計，將所有方劑中單味藥物的頻次按照從大到小的序列排序，并導(dǎo)出到Excel中；③組方規(guī)律，將“支持度個數(shù)”( 表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù))設(shè)為12，“置信度”設(shè)為0.7，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序，進(jìn)行“規(guī)則分析”，分析所得組合的規(guī)則；④新方分析，首先進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，選擇合適的相關(guān)度(本文為8)和懲罰度(本文為2)，然后點擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方(核心算法是無監(jiān)督的熵層次聚類)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 收錄的90首處方中，共計用藥196味藥物，對其進(jìn)行“頻次統(tǒng)計”，可得治療新冠肺炎藥物使用頻次高低的排序，結(jié)果導(dǎo)出至Excel文件，可見頻次在10以上的藥物有31味，具體見表1，前10味中藥如圖1所示。

表1 單驗方藥物頻次≥10的常用藥物統(tǒng)計

2.2 藥物四氣五味分布及頻次，見表2。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的新冠肺炎處方規(guī)律的分析

2.3.1 用藥模式 對90首方劑進(jìn)行組方規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘，選擇“組方規(guī)律”，設(shè)置“支持度個數(shù)”為12，“置信度”為0.7，導(dǎo)出藥物組合頻次結(jié)果至 Excel 文件，可得常用藥物組合22個，包括11味藥，見表3。

表2 藥物四氣五味

表3 處方中支持度≥12的常用藥對及組合

2.3.2 組方規(guī)律 在“支持度個數(shù)”為12基礎(chǔ)上，將“置信度”設(shè)為0. 7，點擊“規(guī)則分析”查看分析結(jié)果(→左邊的為藥物A，右邊的為藥物B。當(dāng)藥物A出現(xiàn)，藥物B出現(xiàn)的概率。置信度參數(shù)越接近1，藥物A、B之間的聯(lián)系越高)，見表4。

表4 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3.3 網(wǎng)絡(luò)展示 可以直觀看到各藥物間的聯(lián)系，提示核心藥物的組對，如圖2所示。

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析 設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類計算，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02以上的共有藥對337組，因數(shù)量較多，選取關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.03以上的67組藥對進(jìn)行列表，見表5?；跓o監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，再進(jìn)行提取組合，可以得到新方聚類的藥物組合16個，見表6。相對應(yīng)的藥物組合又可聚類為新處方，共16個，見表7。新冠肺炎潛在新方劑組合網(wǎng)絡(luò)展示如圖3所示。

表5 藥物間關(guān)聯(lián)度分析(關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.3)

續(xù)表5 表5 藥物間關(guān)聯(lián)度分析 (關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.3)

表6 新方聚類的藥物組合

表7 基于熵層次聚類的新處方組合

3 討論

中醫(yī)傳承輔助平臺是一個針對中醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析集成軟件，對中醫(yī)藥的研究及其臨床運用提供指導(dǎo)意義?；谠撈脚_，通過對收集的90首處方經(jīng)過統(tǒng)計分析，從藥物的四氣、五味分布中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代中醫(yī)藥治療新冠肺炎的中藥藥性多寒溫并用、藥味多苦甘辛，體現(xiàn)新冠肺炎的“攻補兼施、標(biāo)本同治”的治療原則。經(jīng)過統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)高頻藥物中不僅含有中藥還有民族藥，其中最高的10種藥物為甘草、麻黃、杏仁、黃芩、連翹、金銀花、桔梗、防風(fēng)、藿香、黃芪，民族藥有白花臭牡丹根和人字樹。主要包括清熱解毒藥(甘草、黃芩、金銀花、石膏、白花臭牡丹根、人字樹等)、宣肺化痰止咳藥(麻黃、杏仁、連翹、桔梗、陳皮、法半夏等)、補益藥(黃芪、北沙參、麥冬等)，配合健脾藥(茯苓)、芳香化濕藥(藿香)等，符合瘟疫發(fā)病特點(濕、熱、毒、虛)及用藥。甘草性味甘平，具有“補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止疼、調(diào)和諸藥”的功效，現(xiàn)代藥理表明甘草中甘草酸、甘草次酸等具有抗病毒作用，能夠明顯抑制病毒的復(fù)制[4]。麻黃性辛微苦，歸肺、膀胱經(jīng)，具有“發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫”的功效，現(xiàn)代藥理研究表示麻黃中的揮發(fā)油等具有抗病毒活性、還具有一定的止咳、祛痰作用；據(jù)報道具有抗病毒作用的藥物還有黃芩、連翹、金銀花。其中民族藥：白花臭牡丹根[5](傣藥名：哈賓蒿)，其性味苦、微甜，涼，入水、風(fēng)塔，具有清火解毒、消腫止痛、止咳化痰之功。人字樹[6](傣藥名：么滾)，味淡，性平，入土、風(fēng)、水、火塔，具有清火解毒、補土健脾之功。出現(xiàn)頻次較高的藥物組合有(前10位)：①麻黃-杏仁，②黃芩-杏仁，③連翹-甘草，④甘草-杏仁，⑤黃芩-連翹，⑥黃芩-甘草，⑧黃芩-麻黃，⑨甘草-麻黃，⑩甘草-麻黃-杏仁。以上這些藥物及組合為臨床治療新冠肺炎經(jīng)驗方中的主要藥物及組合，這些組合藥物的功效基本為：清熱解毒、宣肺祛痰?；陟鼐垲惖慕M方規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)藥物間的關(guān)聯(lián)度前三為：杏仁-浙貝母，葛根-麻黃，石斛-杏仁。其中關(guān)聯(lián)的民族藥還有：黃芩-白花臭牡丹根，連翹-人字樹，葛根-傣百解，黃芩-粗木葉，麻黃-羊耳菊根，麻黃-紫色姜，麻黃-百樣解，神曲-馬蹄香等。傣百解[7](傣藥名：雅解先打)，意為解百毒的藥，性涼、味苦，入火、土、風(fēng)塔，具有清火解毒、消腫止痛之效，現(xiàn)代藥理表明傣百解中還有甾體皂苷，具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌作用。羊耳菊根[8](又稱大力王、豬耳風(fēng)、過山香等)，味苦微辛，具有行氣止痛、祛風(fēng)消腫之功，現(xiàn)代藥理研究表明具有止咳、抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、抗氧化等藥理作用。紫色姜[9](傣藥名：補累)，其味苦、辛，性寒，有解表散寒、理氣健胃等功效，有報道稱紫色姜揮發(fā)油有抗病毒、抑菌、抗炎等作用。百樣解[10](傣藥名：文尚海)，意為清除百毒的藥物，又稱竹葉蘭，它中主要含有茋類、酚類、黃酮類等115個化合物，且具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等多種藥理活性。馬蹄香[11](傣藥名：罵蹄湘)，味辛、苦，有小毒，具溫中散寒、理氣鎮(zhèn)痛之功效，現(xiàn)代研究表明，其根及根莖藥用，有抗腫瘤、抗菌、抗病毒等藥理活性。通過無監(jiān)督熵層次聚類，可以聚類獲得能夠組合成新方的潛在組合16首，如:荊芥-前胡-車前草，法半夏-白豆蔻-厚樸等，其中的民族藥組合：毛翼核果藤-山烏龜-圓錐南蛇藤，毛翼核果藤-山烏龜-長柱山丹，荷包山桂花-山烏龜-圓錐南蛇藤，葛根-石斛-羊耳菊根。山烏龜(傣藥名：波摸硬)，苦寒，有小毒 ，部分文獻(xiàn)中提到山烏龜具有抗腫瘤、抗放射、抗病毒等作用。圓錐南蛇藤[12](傣藥名：嘿麻電)，味澀，性涼，入水塔，具有清火解毒、消腫止痛、止咳化痰、收斂止瀉之功，多用于咳嗽痰多、咽喉腫痛、腹痛腹瀉、頑癬等。荷包山桂花(傣藥名：呀楠嫩)，味甜性平，具有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、補虛消腫。這些潛在組合通過進(jìn)一步配伍后可以生成16首新方，其中的毛翼核果藤-山烏龜-圓錐南蛇藤-長柱山丹，荷包山桂花-山烏龜-圓錐南蛇藤-葛根-石斛-羊耳菊根組合均為傣醫(yī)民族藥，具有清熱除濕、解毒止痛、健脾養(yǎng)胃等功效。其結(jié)果有待于臨床上進(jìn)一步去驗證，為進(jìn)一步探索新型冠狀病毒肺炎的組方用藥規(guī)律及防治工作提供參考。

除上述民族藥，在收集處方時還收集到以下民族藥：野壩子[13](傣藥名：臘悠麻)，味辛性平，具有清熱解毒、疏風(fēng)解表等功效，現(xiàn)代研究表明，野壩子具有抗病毒、抗菌、抗氧化、抗衰老等作用。梁王茶[14](白藥名：夠饑甘)，甘微苦涼，有小毒，有清熱解毒、理氣止痛、祛風(fēng)除濕等功效，現(xiàn)代研究表明，梁王茶具有抗瘧活性、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗病毒、抑菌、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用。五氣朝陽草[15](哈尼藥名：哦阿拉批)，又名水楊梅，苦辛性寒，具有清熱利濕、解毒消腫等功效，現(xiàn)代研究表明，五氣朝陽草的提取物具有抗病毒活性、抗癌、抑菌。懸鉤木[16](藏藥名：干扎嘎日)，根苦，莖微甘苦，皮微辛，葉苦澀，果實甜如蜜，根、莖、葉、果治隆熱病和痰病，對肺病特效，還治熱性時疫，葉子還可清膽病，研究發(fā)現(xiàn)，它具有抗病毒、抗菌、抗氧化、抗炎及保肝等作用。黃藤[17](傣藥名：濤罕)，苦寒有小毒，具有清熱解毒、利膽退黃、利尿之功，現(xiàn)代藥理表明，黃藤具有抗炎、抑菌、增強(qiáng)免疫力等藥理作用。定心藤[18](傣藥名：頓黑罕)，苦微澀涼，具有清火解毒、止血止痛等功效，現(xiàn)代藥理表明，定心藤具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒等作用。藤茶[19]又名白茶、霉茶、甜茶、棠茶等，彝族、傣族等都使用此藥，可藥食兩用，其味甘淡、性涼，具有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋健骨等功效，現(xiàn)代藥理表明，藤茶具有抗菌、消炎等作用。通光散[20](傣藥名：嘿毫洪)，苦寒，具有清熱解毒、止咳平喘、降逆止嘔等功效，現(xiàn)代藥理表明，通光散具有抗腫瘤、抗病毒等藥理作用。九里光[21](傣藥名：勐奴)，又名為千里光、風(fēng)藤草等，具有清熱解毒、明目退翳、殺蟲止癢等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，千里光具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化及清除自由基的作用。上述民族藥不僅具有清熱解毒之功，還有抗病毒抗菌等藥理作用。在診治疾病中民族藥具有一定的優(yōu)勢，療效明顯，價格低廉等，在大力發(fā)展中醫(yī)藥的同時，也應(yīng)加強(qiáng)民族藥的傳承與創(chuàng)新。

面對全球新型冠狀病毒肺炎蔓延的嚴(yán)峻形勢，中醫(yī)在預(yù)防和控制新型冠狀病毒肺炎中辨病辨證，對癥支持治療，療效顯著，充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥、民族藥的優(yōu)勢。本文基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件(V2.5)，分析防治新型冠狀病毒感染的肺炎處方用藥規(guī)律，可為進(jìn)一步挖掘中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒肺炎方藥和指導(dǎo)臨床提供參考，其提取組合的新處方需要在臨床中進(jìn)一步的觀察驗證。