阮婷婷，麥煒彬，朱昱霖，苗建英，陳筱云

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中030619； 2.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山西 太原030024）

糖尿病自主神經(jīng)性胃麻痹又稱胃輕癱（Diabetic gastroparesis，DGP），是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，以胃排空延遲為主要特征［1］。臨床上大多數(shù)胃輕癱患者會(huì)出現(xiàn)胃脘部脹滿、惡心嘔吐、厭食等消化道相關(guān)不適癥狀［2］，通常在餐后較為嚴(yán)重，影響患者對(duì)食物及藥物的吸收，既降低了患者的生活質(zhì)量，又導(dǎo)致血糖難控，干擾了糖尿病的治療。臨床資料統(tǒng)計(jì)顯示，幾乎50%～70%的糖尿病患者合并胃腸功能紊亂。隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率逐年增加，越來(lái)越多的患者出現(xiàn)糖尿病胃輕癱。在治療上，西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，常規(guī)以胃動(dòng)力劑促進(jìn)胃排空以改善癥狀，然而療效欠佳，且易于復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)較多不良反應(yīng)。此外，據(jù)報(bào)道，外科治療方法如胃電刺激、幽門(mén)口擴(kuò)張術(shù)等治療本病也取得了一些療效，為臨床治療本病提供了新的方法，但患者往往難以接受，且操作困難，存在感染風(fēng)險(xiǎn)［3］。

糖尿病胃輕癱歸屬于中醫(yī)“痞滿”“嘔吐”等范疇，正如《脾胃論》所述：“嘔吐噦皆屬脾胃虛弱，或寒熱所侵，或飲食所傷，致氣上逆而不得下”。患者消渴日久加之飲食不節(jié)、藥物所傷，致脾胃運(yùn)化失常，故而出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀。其病機(jī)關(guān)鍵在于脾胃功能障礙，中焦氣機(jī)阻滯，升降失調(diào)，以脾胃虛弱為本，胃失和降為標(biāo)。本研究采用Meta 分析的方法評(píng)價(jià)健脾類(lèi)中藥治療糖尿病胃輕癱的療效及安全性，為臨床提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象符合2016 版《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實(shí)踐指南》糖尿病胃輕癱的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③干預(yù)措施及對(duì)照措施：治療組在基礎(chǔ)降糖的基礎(chǔ)上加用健脾類(lèi)中藥方劑，對(duì)照組為促胃動(dòng)力西藥。④結(jié)局指標(biāo)：觀察指標(biāo)主要有臨床綜合療效、胃排空時(shí)間、復(fù)發(fā)率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象DGP 診斷不明確；②不符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③對(duì)照組為中藥或中成藥；④結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“糖尿病胃輕癱”“健脾”“促胃動(dòng)力劑”為檢索詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索；以“diabetic gastroparesis”“invigorate spleen”and“promote gastric motility”為關(guān)鍵詞在PubMed、The Cochrane Library 進(jìn)行檢索。閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行反復(fù)篩選。

1.3 資料提取

兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行所需數(shù)據(jù)的提取，用Excel 表格進(jìn)行整理，包括納入研究的基本情況、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、結(jié)論等。交叉核對(duì)后，若對(duì)研究數(shù)據(jù)仍存在疑問(wèn)則需進(jìn)行討論，討論無(wú)果交由第三方評(píng)價(jià)員進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括：①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性結(jié)局報(bào)告；⑥其他偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta 分析。運(yùn)用Q統(tǒng)計(jì)量法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2值估計(jì)異質(zhì)性的大?。篜＞0.10，I2≤50%時(shí)，指標(biāo)效應(yīng)量的合并選用固定效應(yīng)模型；P≤0.10，I2＞50%時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類(lèi)變量數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和比值比（OR）為合并統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為合并統(tǒng)計(jì)量，均采用95%可信區(qū)間表示合并統(tǒng)計(jì)量。并通過(guò)排除文獻(xiàn)或通過(guò)改變效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析［5］。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

按檢索策略檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，通讀全文，最終納入研究10項(xiàng)［6-15］，共949 例患者，其中試驗(yàn)組481 例，對(duì)照組468 例。納入的10 項(xiàng)研究均對(duì)干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、療程、不良反應(yīng)等做了詳細(xì)記錄。采用改良JADAD 評(píng)分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中3 分以下視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量。結(jié)果顯示，4 分及以上的文獻(xiàn)0 篇，2 分的4 篇［6-9］，3 分的6 篇［10-15］。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 Meta 分析

2.2.1 臨床綜合療效的Meta 分析 納入的10 項(xiàng)研究均進(jìn)行了有效率的評(píng)價(jià)，根據(jù)對(duì)照組治療措施的不同，將其分為第二代胃動(dòng)力藥［6，7，9，13，15］和第三代胃動(dòng)力藥［8，10-12，14］2 個(gè)亞組，將2 個(gè)亞組的相關(guān)數(shù)據(jù)輸入Revman 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，所得P值分別為0.97 和0.76，均大于0.05，說(shuō)明其同質(zhì)性好，用固定效應(yīng)模型，行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，OR=4.46，Z=7.38，95%CI：（3.04，6.53），P＜0.000 01，說(shuō)明健脾類(lèi)中藥治療糖尿病胃輕癱的療效優(yōu)于西藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合療效對(duì)比見(jiàn)圖1。

2.2.2 綜合療效的敏感性分析 納入的10 項(xiàng)研究中，有4 項(xiàng)研究［6-9］僅提及“隨機(jī)”二字，故予以排除，將其余6 項(xiàng)研究［10-15］再進(jìn)行Meta 分析，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P值為0.94，仍然大于0.05，說(shuō)明其同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，95%CI：5.02（2.77，8.77），P＜0.000 01，結(jié)果仍成立，說(shuō)明穩(wěn)定性較好。結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.2.3 胃排空時(shí)間比較 納入的10 項(xiàng)研究中有3 項(xiàng)研究［9，11，14］統(tǒng)計(jì)了患者治療前后的胃排空時(shí)間，以連續(xù)型變量資料進(jìn)行Meta 分析。采用MD合并統(tǒng)計(jì)量，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.000 9（P＜0.05），存在異質(zhì)性。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)分析，Z=3.18，MD=-31.04，95%CI：（-50.17，-11.91），P=0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見(jiàn)健脾類(lèi)中藥組在縮短糖尿病胃輕癱患者胃排空時(shí)間上較西藥組具有明顯的優(yōu)勢(shì)。結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.2.4 胃排空時(shí)間的敏感性分析 在胃排空時(shí)間的3 項(xiàng)研究［9，11，14］中有1 項(xiàng)研究［10］屬于第二代胃動(dòng)力藥亞組，故剔除該項(xiàng)研究。進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，P=0.97（P＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，95%CI：-20.85（-29.00，-12.70），P＜0.000 01，結(jié)果仍顯示中藥組在縮短患者胃排空時(shí)間上較對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明穩(wěn)定性較好。結(jié)果見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)一般資料

圖1 綜合療效森林圖

圖2 綜合療效敏感性檢驗(yàn)森林圖

圖3 胃排空時(shí)間森林圖

圖4 胃排空時(shí)間敏感性分析森林圖

2.2.5 復(fù)發(fā)率的比較 有2 項(xiàng)研究［8-9］在療程結(jié)束后的3 個(gè)月～1 年對(duì)患者進(jìn)行了隨訪，以觀察患者病情復(fù)發(fā)情況。經(jīng)數(shù)據(jù)分析，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.17（P＞0.05），說(shuō)明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Z=4.41，OR=0.18，95%CI：（0.09，0.39），P＜0.000 1，說(shuō)明健脾類(lèi)中藥組對(duì)減少患者復(fù)發(fā)率優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 復(fù)發(fā)率森林圖

圖6 復(fù)發(fā)率敏感性分析森林圖

2.2.6 復(fù)發(fā)率敏感性分析 改變效應(yīng)模型為敏感性分析的實(shí)施方法之一，為考察復(fù)發(fā)率的穩(wěn)定性，改變效應(yīng)模型為固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：95%CI：0.17（0.06，0.53），P=0.002，改變效應(yīng)模型后結(jié)果未發(fā)生改變，說(shuō)明該結(jié)果的穩(wěn)定性較好。結(jié)果見(jiàn)圖6。

3 討 論

3.1 糖尿病胃輕癱的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

糖尿病胃輕癱的病因病機(jī)目前尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期高血糖可誘發(fā)支配胃腸的自主神經(jīng)受累而引起胃張力降低，胃擴(kuò)張、胃蠕動(dòng)減弱，胃排空延遲。胃的排空有賴于自主神經(jīng)所支配的十二指腸和胃之間的壓力梯度，可見(jiàn)內(nèi)臟自主神經(jīng)功能紊亂是引起糖尿病胃輕癱的主要病因［16］。Pop-Busui R 等［17］提出糖尿病胃排空延遲由自主神經(jīng)病變引起，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)也將胃輕癱納入自主神經(jīng)病變的范疇。血糖的波動(dòng)也會(huì)引起胃排空速率的改變［18］，卜仁梅等［19］研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)高血糖的患者更容易出現(xiàn)胃動(dòng)力障礙。此外，血清胃腸激素及微循環(huán)障礙、心理因素等也與糖尿病胃輕癱的發(fā)病相關(guān)。

西醫(yī)對(duì)糖尿病胃輕癱的治療建立在良好的生活方式管理之上，主要是通過(guò)緩解患者消化道癥狀、改善患者飲食狀況以提高患者的生活質(zhì)量?；颊邍?yán)格控制飲食，少食多餐，并在此基礎(chǔ)上多運(yùn)動(dòng)，來(lái)緩解因胃動(dòng)力不足所引起的胃腸道不適癥狀。另外，應(yīng)做好患者的心理疏導(dǎo)工作，予以必要的心理治療也有助于緩解患者的胃腸道癥狀［20］。

3.2 糖尿病胃輕癱的中醫(yī)研究

傳統(tǒng)中醫(yī)雖無(wú)糖尿病胃輕癱的病名，但對(duì)糖尿病引起的胃腸病變?cè)缫延邢嚓P(guān)論述，如《圣濟(jì)總錄》認(rèn)為其病機(jī)為“消渴飲水過(guò)度，內(nèi)潰脾土，土不制水，故胃脹則為腹?jié)M之疾也”，脾乏轉(zhuǎn)輸，水氣泛漬，治當(dāng)實(shí)脾制水以理虛；又如張景岳在《景岳全書(shū)·三消干渴》中道“不能食而渴者，錢(qián)氏白術(shù)散倍加干葛治之，上中既平，不復(fù)傳下消矣”，錢(qián)氏白術(shù)散方中人參、白術(shù)、木香、茯苓、藿香葉、甘草、葛根共奏補(bǔ)元陽(yáng)生津液、健脾益氣之效，脾胃升降得以恢復(fù)，則不再病進(jìn)。古代醫(yī)家認(rèn)為本病與脾虛密切相關(guān)，突出了治脾在治療本病中的重要地位，從其用藥配伍方面也可佐證。脾虛而致脾運(yùn)失司，脾氣不升，胃氣不降，故見(jiàn)系列胃腸動(dòng)力不足的癥狀；脾胃運(yùn)化不及，不能運(yùn)化水濕，則常出現(xiàn)心下痞滿、時(shí)時(shí)惡心，頻頻欲吐。

現(xiàn)代醫(yī)家從脾虛論治糖尿病胃輕癱的也不在少數(shù)，如王東等［21］認(rèn)為該病可見(jiàn)腹脹痞滿且兼有嘔吐之癥，從“脾主運(yùn)化”理論基礎(chǔ)上進(jìn)行論治，提出消渴的病機(jī)以脾的運(yùn)化功能降低，即脾失健運(yùn)為關(guān)鍵，以氣陰兩虛貫穿于疾病的始終，以內(nèi)熱、痰濕、血瘀為標(biāo)。以旋覆代赭湯合香砂六君子湯祛邪扶正、降逆除痰、益氣扶脾。痰飲消，逆氣降，則脾胃健，諸癥痊愈。甘瑨［22］基于文獻(xiàn)對(duì)中醫(yī)治療本病的用藥規(guī)律進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)諸醫(yī)家治療本病以補(bǔ)益劑為主，通過(guò)聚類(lèi)分析得出了10 個(gè)常用的藥對(duì)，其中最常使用的是白術(shù)和茯苓，可見(jiàn)益氣健脾在治療糖尿病胃輕癱中的重要性。

糖尿病為慢性消耗性疾病，患者初起多以肺胃熱盛、津氣兩傷為主，雖可見(jiàn)熱證實(shí)證的一面，但究其成因，乃內(nèi)傷積漸而病，正氣已傷，仲景在《金匱要略》中將消渴病歸屬于虛勞的范疇，揭示其本質(zhì)屬性為熱盛津傷，認(rèn)為熱盛于內(nèi)，氣蒸于外，陽(yáng)亢無(wú)制，則胃熱更盛?；颊呔貌∠?，耗氣傷陰，終致脾胃運(yùn)化失司，患者常由起初的消谷善饑變?yōu)槭成偌{呆，甚或納食則吐，此責(zé)之于脾胃虛弱，運(yùn)化無(wú)力。加之長(zhǎng)期服藥，損傷脾胃功能，亦可導(dǎo)致脾胃虛弱。由此可以認(rèn)為脾氣虛弱，失于運(yùn)化是引起糖尿病胃輕癱的基本病機(jī)，治療當(dāng)以益氣健脾和胃為主。采用健脾益氣為主的方藥，從脾論治、健脾益胃，再根據(jù)患者所表現(xiàn)的不同癥狀虛實(shí)兼顧、標(biāo)本同調(diào)，清氣升而濁氣降，諸證自除。

3.3 Meta 分析結(jié)果的討論

目前西醫(yī)治療糖尿病胃輕癱存在著療效欠佳、易于復(fù)發(fā)等問(wèn)題，長(zhǎng)期使用易引起諸多不良反應(yīng)。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療本病體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，從中醫(yī)學(xué)理論中尋找并創(chuàng)新推廣治療糖尿病胃輕癱的新方法、新技術(shù)將是醫(yī)療工作者治療該病的重要選擇［23］，故本研究對(duì)健脾類(lèi)中藥治療糖尿病胃輕癱進(jìn)行了Meta 分析，納入了10 項(xiàng)研究，共962 名患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與西藥促胃動(dòng)力劑相比，健脾類(lèi)中藥在治療糖尿病胃輕癱的臨床療效方面更具優(yōu)勢(shì)，亞組分析顯示，比第二代或第三代胃動(dòng)力劑都顯示出了更好的臨床效果。此外，健脾類(lèi)中藥在縮短胃排空時(shí)間及減少?gòu)?fù)發(fā)率等方面較西藥對(duì)照組優(yōu)勢(shì)明顯。

但本研究還存在一些局限性：第一，所納入的10 篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量較少且質(zhì)量較低，故存在風(fēng)險(xiǎn)偏倚；第二，中醫(yī)藥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，由于方法學(xué)使用的欠缺，盲法實(shí)施困難，所納入的研究均無(wú)盲法，且部分研究未報(bào)道隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；第三，僅有3 項(xiàng)研究明確比較了治療前后的胃排空時(shí)間這一重要結(jié)局指標(biāo)；第四，糖尿病胃輕癱的診療標(biāo)準(zhǔn)主要以臨床癥狀判定，存在差異性，可能影響最終結(jié)果。因此，尚需樣本量充足、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)更合理的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)本次Meta 分析的結(jié)果。