沈斯瑤，張靜雯，邱紅霞，邵錦華

西安市第五醫(yī)院（西安710082）

痛風（Gout）是血尿酸升高和沉積引起關節(jié)及周圍軟組織發(fā)生的急性炎癥反應，最常見的類型為急性痛風關節(jié)炎，臨床上表現(xiàn)為數(shù)小時至一天內突然出現(xiàn)的關節(jié)、軟組織局部紅腫，疼痛明顯，部位以第1跖趾關節(jié)、踝部及膝關節(jié)多見，起病常為單側或者單個關節(jié)。研究表明高尿酸血癥與多種因素相關，包括內分泌和代謝失調、腎臟損害、藥物誘發(fā)、飲食結構異常以及基因等［1］，除血清尿酸（UA）水平明顯升高，還有高脂血癥等情況［2］。痛風呈間斷發(fā)作，起病急促，疼痛難忍。病情控制不佳者，疾病遷延反復，尿酸沉積在關節(jié)部位可見骨組織結構破壞、骨侵蝕呈“蟲蝕樣”改變，最終發(fā)生關節(jié)畸形及功能的喪失。實驗室檢測急性炎癥反應指標:血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、血常規(guī)中白細胞數(shù)均見明顯升高。痛風與代謝疾病有關，但以往文獻報道痛風與甲狀腺功能異常具有一定相關性，而疾病中氧化應激水平與病程、痛風合并骨破壞的相關性研究少見，為進一步驗證痛風患者合并甲狀腺功能情況、分析氧化應激水平與痛風病程、合并骨破壞的相關性，本文進行了相關研究，從而深入探討痛風的發(fā)病機制，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

1 研究對象 收集2016年11月至2019年10月西安市第五醫(yī)院門診和住院治療的72例痛風患者的臨床資料。所有入選患者均符合痛風的診斷標準。病例排除標準:排除多發(fā)性骨髓瘤、排除慢性腎功能不全者、合并嚴重心血管疾病、合并類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征等其他自身免疫性疾病、合并淋巴瘤等系統(tǒng)惡性腫瘤等的患者。72例痛風患者男性62例，女性10例，年齡26～74歲，平均年齡（41.5±17.6）歲。同時選取同時期在我院進行體檢年齡匹配的正常健康人30例為對照組，其中男26 例，女4 例，年齡25～75歲，平均年齡（42.9±18.6）歲。兩組對象的年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究獲得西安市倫理委員會批準（20160201），進入臨床觀察的所有參與者均填寫知情同意書。

2 研究方法 收集76例痛風患者臨床資料，包括病程、疼痛部位、發(fā)作次數(shù)和影像學結果等情況。痛風患者與正常對照組均晨起抽取靜脈血3 ml檢測以下指標:①腎功指標、血尿酸（UA）、C-反應蛋白（CRP）在本院檢驗科完成；②外周血清中晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）檢測，抽取外周血后應用EDTA 抗凝，經(jīng)PBS比例混懸、冰醋酸再懸，在340 nm 光度進行測量；③促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、超氧化物歧化酶（SOD）水平檢測，應用酶聯(lián)免疫法進行測定，自西安壯志生物技術有限公司購買以上試劑盒，操作按試劑盒規(guī)范和步驟完成實驗。各指標正常范圍值:TSH（0.27～4.2 mIU／L），F(xiàn)T3（3.1～6.8 pmol／L），F(xiàn)T4（12～22 mol／L）。甲狀腺功能減退癥（甲減）及亞臨床甲減診斷主要根據(jù)以上三項指標確定［3］，甲減為:TSH 大于正常值上限合并FT3或FT4低于正常值下限；亞臨床甲減癥為:TSH 大于正常值上限合并FT3或FT4指標正常范圍。

3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料以［例（%）］的形式表示，進行χ2檢驗；應用Pearson相關性分析AOPP與各指標的相關性，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 研究對象一般資料 痛風患者根據(jù)影像學是否出現(xiàn)骨破壞，分為單純痛風組與痛風合并骨破壞組，其中單純痛風組36例，男30例，女6例；年齡26～70歲，平均（44.7±16.6）歲。痛風合并骨破壞組36例，男32例，女4例；年齡27～74歲，平均（46.2±17.3）歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2 痛風組與對照組甲狀腺功能異常發(fā)生情況比較 與對照組對比，痛風組亞臨床甲減發(fā)病率顯著升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 痛風組與對照組甲狀腺功能異常發(fā)生情況比較［例（%）］

3 痛風組與對照組UA、CRP及氧化應激因子指標對比 與對照組對比，痛風組患者的UA、CRP 和AOPP顯著升高，而SOD 顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

4 單純痛風組與痛風合并骨破壞組氧化應激因子等指標水平對比 與單純痛風組對比，痛風合并骨破壞組患者的AOPP、CRP 水平顯著升高，SOD 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩者血清UA 指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 痛風組與對照組UA、CRP及氧化應激因子水平對比（±s）

表2 痛風組與對照組UA、CRP及氧化應激因子水平對比（±s）

注:與對照組比較，*P＜0.05

組 別 n UA（μmol／L） CRP（mg／L） AOPP（μmol／L） SOD（U／ml）痛風組 78 494.1±56.9* 17.2±11.6* 160.7±14.2* 42.9±3.7*對照組 30 341.1±88.5 3.98±3.6 89.6±7.3 51.8±3.2

表3 兩組病程、UA、CRP和氧化應激水平對比（±s）

表3 兩組病程、UA、CRP和氧化應激水平對比（±s）

注:與單純痛風組比較，*P＜0.05

組 別 n 病程（月） UA（μmol／L） CRP（mg／L） AOPP（μmol／L） SOD（U／ml）單純痛風組 36 12.8±6.2 473.6±45.9 10.5±4.6 151.6±5.5 44.1±2.5痛風合并骨破壞組 36 30.7±18.6* 519.9±59.6 18.4±10.4* 163.3±7.6* 40.9±1.3*

5 AOPP與各指標的相關性分析 經(jīng)Person相關性分 析，AOPP 與病程、CRP、UA 及TSH 呈顯著正相關（P＜0.05），AOPP與SOD呈顯著負相關，見表4。

表4 AOPP與各指標的相關性

討 論

痛風是尿酸鹽晶體聚集沉積而誘導的關節(jié)炎，導致這種晶體沉積的病因有多種，主要與機體代謝性疾病、內分泌失常、飲食失衡等相關。最終導致關節(jié)和關節(jié)旁組織局部炎癥發(fā)生，引起皮膚、軟組織炎癥、腫脹。隨著病程的發(fā)展，晶體沉積部位可侵蝕骨和軟骨，造成關節(jié)結構破壞，引起關節(jié)畸形和活動受限，更為嚴重者關節(jié)功能喪失，因反復局部皮膚破潰，軟組織壞死引起肢體感染者需要截肢，最終造成嚴重的不良后果。

高尿酸血癥是痛風診斷重要的血清學依據(jù)，尿酸水平升高可能與機體內分泌失調、甲狀腺功能異常相關。甲狀腺功能減退癥是甲狀腺激素合成分泌減少引發(fā)的一組綜合征，TSH 分泌異常影響到甲狀腺攝碘、絡氨酸碘化、三碘和四碘原氨酸的合成以及甲狀腺球蛋白的合成。FT3、FT4與甲狀腺激素釋放激素具有相互調節(jié)作用。甲狀腺功能異常等相關疾病依靠于TSH、FT3及FT4聯(lián)合分析來判斷。當TSH 升高，F(xiàn)T3、FT4指標正常，但無癥狀和體征，診斷為亞臨床型甲狀腺功能減退癥。本研究資料表明，痛風患者發(fā)生亞臨床甲減發(fā)病率為12.5%，健康志愿者發(fā)生率為0%，提示痛風與亞臨床甲狀腺功能減退具有相關性。另外一方面，黃金重等［4］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素與機體血脂變化可能存在相互調節(jié)，部分痛風患者TSH 水平升高，對痛風的發(fā)生發(fā)展具有一定作用，與本研究結果相符。

正常機體將處于穩(wěn)定而緩慢的氧化平衡狀態(tài)，一旦因某種因素造成反應性氧化物濃度升高，發(fā)生局部或全身系統(tǒng)性損傷，通過相關作用因子而造成了氧化應激反應。致炎性細胞因子釋放、T 淋巴細胞亞群失衡，細胞組織學病理損傷均與參與氧化應激的自由基過度產(chǎn)生相關，提示了自身免疫疾病發(fā)生發(fā)展過程中同時并存氧化應激［5-7］。而痛風是一種具有多項免疫因子參與的常見的自身免疫性炎癥疾病，因此痛風發(fā)病與繼發(fā)氧化應激可能相關。近年來研究也發(fā)現(xiàn)，痛風患者關節(jié)炎癥的發(fā)病與介導炎癥的氧化應激有關［8］。SOD 是天然的氧自由基清除劑，能夠阻斷脂質過氧化連鎖反應，催化自由基發(fā)生歧化反應，從而起到保護細胞的作用。氧化應激過程中生成的重要產(chǎn)物是晚期氧化蛋白產(chǎn)物（Advanced oxidation protein products，AOPP），其升高的具體過程為:體內的變質蛋白質、DNA 和游離脂質等可被活性氧破壞，誘發(fā)機體的炎癥反應后氧化應激終末產(chǎn)物AOPP 升高。有研究發(fā)現(xiàn)急性痛風發(fā)作與尿酸鹽異常沉積相關外，炎癥細胞因子釋放和氧化應激作用可能在痛風急性發(fā)作機制中同樣起著推動作用［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組對比，痛風組患者的UA、CRP 和AOPP 顯著升高，而SOD顯著降低。由此提示了氧化應激反應參與了痛風疾病發(fā)作的過程。任廣偉等［10］研究報道通過非布司他治療急性痛風和高UA 水平過程中，氧化應激產(chǎn)物指標AOPP逐步下降，SOD 逐步升高，也說明隨著痛風病情的改善，氧化應激反應逐步減輕的病理過程，與本文研究結論一致，均提示氧化應激也參與了痛風發(fā)作，是重要的發(fā)病機制。

有研究顯示，實驗通過AOPP 刺激骨細胞，骨細胞增值顯著提高，并釋放大量炎性細胞因子等介質促進骨質破壞發(fā)生，據(jù)此推測骨破壞的發(fā)生機制中氧化應激作用具有重要意義。本文進一步研究發(fā)現(xiàn)，與單純痛風組對比，痛風合并骨破壞組患者的AOPP 水平、CRP顯著升高，SOD 水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義，兩者血清UA 指標無統(tǒng)計學差異。研究表明，痛風患者機體的骨代謝失衡與氧化應激參與有關，且嚴重的患者會誘發(fā)骨破壞加速［11］。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，病程較長的中晚期痛風患者，長期尿酸鹽結晶沉積造成骨質破壞過程中，AOPP 指標水平對比有明顯升高，提示氧化應激反應是痛風合并骨破壞的一個作用機制。同時發(fā)現(xiàn)痛風合并骨破壞組的患者SOD 減低，即氧化應激中SOD 保護作用減低，氧化應激終末產(chǎn)物升高，氧化應激參與了痛風合并骨破壞的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，痛風性關節(jié)炎患者血清中異常升高的DKK-1能夠引起關節(jié)骨質破壞、炎癥反應及氧化應激反應激活，支持本項研究的結果［12］。

隨著病程的延長，尿酸鹽結晶的沉積，痛風發(fā)作的頻率和嚴重程度逐漸增加，多項研究發(fā)現(xiàn)痛風發(fā)作期CRP明顯升高，CRP與痛風病情具有一致性，同時，甲狀腺激素指標升高會導致內分泌與代謝紊亂，從而促進骨吸收與抑制成骨，增加了骨破壞的風險［13-14］。有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減在一定程度上存在腰椎、髖關節(jié)部位骨密度降低，甚至骨質疏松的發(fā)生，促甲狀腺激素（TSH）水平的升高可能是骨質疏松癥的危險因素［15-16］。AOPP是氧化應激過程中的晚期重要的代謝產(chǎn)物，本研究通過Person相關性分析顯示，AOPP 與SOD 呈顯著負相關，與CRP、UA、TSH 及病程呈顯著正相關，提示氧化應激反應與痛風疾病中的病程、病情嚴重程度，UA 和TSH 水平均有一定聯(lián)系。

綜上所述，亞臨床甲狀腺功能減退癥在痛風患者的發(fā)病率顯著高于正常人，氧化應激反應與痛風病程、CRP水平及合并骨破壞存在顯著相關性。氧化應激參與可能是痛風發(fā)作的一項重要機制，氧化應激反應與合并骨破壞、病程更長的痛風患者的發(fā)病具有相關性。